Find kilder: “Billy Campbell” – nyheder – aviser – bøger – scholar – JSTOR (september 2016) (Lær hvordan og hvornår du kan fjerne denne skabelonbesked)
Efter en optræden i et afsnit af 1980’ernes hit-sitcom Family Ties var Campbells første fremtrædende rolle Luke Fuller, Steven Carringtons elsker i Dynasty. Campbell optrådte i seriens femte sæson (1984-85), da Dynasty var den bedste serie på amerikansk tv. Herefter havde han en fast rolle som kriminalbetjent Joey Indelli i NBC-serien Crime Story fra 1986-88. Campbell var producenterne af Star Trek: The Next Generation’s førstevalg til at spille rollen som William Riker, men mistede rollen til Jonathan Frakes. Campbell optrådte som gæstestjerne i seriens anden sæson, hvor han portrætterede titelpersonen i “The Outrageous Okona”.
I 1991 spillede Campbell hovedrollen i The Rocketeer. Han fortsatte med at optræde som “Quincey Morris”, en vampyrjæger i Bram Stokers Dracula (1992). I 1993 spillede han hovedrollen i den kortlivede detektivserie Moon Over Miami og vandt rollen som Dr. Jon Fielding i tv-adaptionen af Tales of the City. Han medvirkede i efterfølgerne More Tales of the City i 1998 og Further Tales of the City i 2001.
I 1999 begyndte Campbell sin rolle som Rick Sammler i Once and Again, over for Sela Ward. Serien kørte i tre sæsoner indtil 2002, hvor Campbell modtog en Golden Globe-nominering for bedste skuespiller i en dramatisk serie. Campbell fik derefter en fast rolle som Jordan Collier i sci-fi-serien The 4400, som blev sendt i fire sæsoner på USA Network mellem 2004-2007. I 2005 havde han en tilbagevendende rolle i teenageserien The O.C.
Efter sin rolle i filmen Enough fra 2002, hvor han spillede den voldelige ægtemand til Jennifer Lopez’ karakter, portrætterede han seriemorderen Ted Bundy i tv-filmen The Stranger Beside Me fra 2003. Derefter spillede han en collegeprofessor, der blev anklaget for at voldtage en studerende i et afsnit af 2004 af Law & Order: Special Victims Unit, og han spillede også en anklaget seriemorder, der forsvarer sig selv i tv-serien Shark fra 2007. I 2010 havde Campbell en tilbagevendende rolle i den kortvarige genindspilning af Melrose Place. Herefter fik Campbell en fremtrædende rolle i AMC-serien The Killing, en amerikansk genindspilning af den danske serie af samme navn.
I 2012 spillede Campbell den strenge, men venlige far i den uafhængige film Fat Kid Rules the World. I 2000 blev Campbell udnævnt til en af “World’s 50 Most Beautiful People” af People magazine. I 2013 spillede han Abraham Lincoln i National Geographics tv-filmatisering af Bill O’Reilly/Martin Dugard-bogen, Killing Lincoln.
Fra 2017 til 2020 spillede han hovedrollen i den canadiske tv-dramaserie Cardinal, for hvilken han vandt Canadian Screen Award for bedste skuespiller i en begrænset serie eller tv-film ved 6. Canadian Screen Awards i 2018, 7. Canadian Screen Awards i 2019 og 8. Canadian Screen Awards i 2020.