Free Press

Introduktion

Renal dysfunktion (RD) er et almindeligt fund i hjertesvigt (HF) og har vist sig at være en af de mest potente prognostiske indikatorer hos disse patienter.1,2 Der findes imidlertid flere forskellige mekanismer, der er i stand til at initiere en reduktion af den glomerulære filtrationshastighed (GFR) i HF, og den mekanisme, der ligger til grund for reduktionen af GFR, har sandsynligvis vigtige prognostiske og terapeutiske implikationer.3-6 Desværre er der kun gjort begrænsede fremskridt med hensyn til differentiering af disse potentielle mekanistiske undertyper af RD.

Klinisk perspektiv på p 239

Blodurinstofnitrogen/kreatinin-forholdet (BUN/Cr) er blevet anvendt i stor udstrækning i klinisk medicin til differentiering af prærenal RD fra intrinsisk nyreparenkym-sygdom.7 BUN/Cr’s diskriminerende evne er baseret på de intrarenale mekanismer, der styrer den tubulære urinstofhåndtering. I forbindelse med en prærenal stressfaktor, såsom dehydrering, medfører en betydelig neurohormonel aktivering af nyrerne (dvs. stigninger i vasopressin, renal sympatisk nerveaktivitet og renin-angiotensin-aldosteron-aksen) en uforholdsmæssig stor reabsorption af urinstof i forhold til reabsorption af kreatinin8 .-11 På samme måde er HF-induceret RD også traditionelt blevet klassificeret som en prærenal form for RD, og renal neurohormonel aktivering antages at udgøre en fremtrædende mekanistisk bidragsyder til genesen af denne form for RD.12 Som sådan bør den samme fysiologi, der gør det muligt for BUN/Cr at differentiere kronisk intrinsisk nyresygdom fra dehydrering, også gælde for differentiering af HF-induceret RD. Især har vi for nylig rapporteret, at BUN/Cr kan differentiere klinisk vigtige undergrupper af RD, hvilket fremgår af, at stort set hele den mortalitetsrisiko, der kan tilskrives RD, er begrænset til patienter med forhøjet BUN/Cr.4

I betragtning af, at de fleste prærenale former for RD er reversible, hvis der iværksættes den rette behandling, er det plausibelt, at nogle former for HF-induceret RD også vil være reversible. Det forhold, at forbedring af nyrefunktionen (IRF) synes at forekomme hos op til 30 % af akut dekompenserede HF-patienter med deres tilbagevenden til kompensation, understøtter denne mulighed.13,14 I betragtning af, at et forhøjet BUN/Cr ofte er forbundet med reversibel prærenal fysiologi, antog vi, at et forhøjet BUN/Cr ved indlæggelse ville identificere patienter med reversibel HF-induceret RD, som ville blive forbedret med behandling af deres dekompenserede HF. Da IRF imidlertid er forbigående hos de fleste patienter, antog vi også, at trods denne potentielle reversibilitet ville RD i forbindelse med forhøjet BUN/Cr stadig være forbundet med en forværret overlevelse13,14 . Det primære formål med denne undersøgelse var at fastslå, om baseline BUN/Cr kunne identificere patienter med reversibel RD og at validere vores tidligere observationer i den samme population, at RD i forbindelse med forhøjet BUN/Cr er forbundet med en væsentlig forværret overlevelse.

Metoder

Kontinuerlige indlæggelser fra 2004 til 2009 på kardiologiske og internmedicinske afdelinger på Hospital of the University of Pennsylvania med en primær udskrivningsdiagnose af kongestiv HF blev gennemgået. Inklusion krævede et B-type natriuretisk peptid-niveau på >100 pg/mL inden for 24 timer efter indlæggelsen, en opholdslængde på 3 til 14 dage og tilgængelighed af serumkreatinin- og BUN-niveauer. Der var 7 patienter uden tilgængelige serum BUN-niveauer ved indlæggelsen, som opfyldte alle andre inklusionskriterier, hvilket forklarer det lidt lavere antal patienter i denne kohorte end den moderkohorte, som den blev udledt fra.13 Patienter i nyreerstatningsterapi eller patienter, der blev indlagt til interventionel kardiologi (for at undgå forveksling fra kontrastnefropati), blev udelukket. I tilfælde af flere hospitalsindlæggelser for en enkelt patient blev den første indlæggelse bibeholdt. Nyrernes funktion efter udskrivelsen blev fastslået i den delmængde af patienter med tilgængelige data som tidligere beskrevet.13

Estimated GFR (eGFR) blev beregnet ved hjælp af den 4-variable modificerede diæt- og nyresygdomsligning15 . Medmindre andet er angivet, blev IRF defineret som en ≥20 % stigning på et hvilket som helst tidspunkt under indlæggelsen og forværring af nyrefunktionen (WRF) efter udskrivelsen som et ≥20 % fald i eGFR fra udskrivelsen til den ambulante værdi, i overensstemmelse med tidligere offentliggjorte undersøgelser af IRF og WRF.3,5,6,13,14,16,17 Dødelighed af alle årsager blev bestemt via Social Security death index.18 Doser af loopdiuretika blev omregnet til furosemidækvivalenter med 1 mg bumetanid =20 mg torsemid =80 mg furosemid for orale diuretika og 1 mg bumetanid =20 mg torsemid =40 mg furosemid for intravenøse diuretika. Undersøgelsen blev godkendt af det institutionelle review board for Hospital of the University of Pennsylvania.

Statistisk analyse

Det primære mål med denne analyse var at evaluere sammenhængen mellem BUN/Cr ved indlæggelse og IRF under behandling af akut dekompenseret HF. I forbindelse med den primære analyse og medmindre andet er angivet, blev BUN/Cr behandlet som en kontinuerlig kovariat. Værdierne er angivet som gennemsnit ± SD, median (25.-75. percentil) og procent. Den uafhængige Student t-test eller Wilcoxon-ranksummetest blev anvendt til at sammenligne kontinuerte variabler. Pearson χ2-testen blev anvendt til at evaluere sammenhænge mellem kategoriske variabler. Spearman-korrelationskoefficienter blev anvendt til at undersøge den statistiske afhængighed mellem 2 variabler. For at lette fortolkningen af de beskrivende statistikker vedrørende BUN/Cr blev denne variabel dikotomiseret som ≥20 eller <20 (i overensstemmelse med almindelig klinisk praksis) i disse analyser. Multivariabel logistisk regressionsanalyse blev udført for at estimere sammenhængen mellem BUN/Cr og IRF efter justering for potentielle forstyrrende faktorer. Kandidatkovariater til de multivariable modeller blev opnået ved at screene kliniske karakteristika for en sammenhæng med IRF ved P≤0,2.13 Ved hjælp af bagudrettet eliminering blev enhver kovariat, hvis fjernelse resulterede i en ændring i odds ratio (OR) for BUN/Cr >10 %, bibeholdt i den endelige model. Desuden blev enhver kandidatvariabel, der var forbundet med IRF med P<0,05, bevaret i modellen, uanset dens indflydelse på OR. Kovariater, der havde en P>0,2, men et teoretisk grundlag for potentiel forvirring, blev manuelt tvunget ind i og efterfølgende bibeholdt i den endelige model. Desuden blev kovariater, der var forbundet med dødelighed ved P≤0,2, også manuelt tvunget ind i (og bibeholdt i) den endelige model for at sikre, at forholdet mellem BUN/Cr og IRF ikke var drevet af den større sygdomsgrad hos patienter med enten IRF eller et forhøjet BUN/Cr. I alt 24 kovariater blev medtaget i det første trin af modelopbygningen, og 17 variabler blev bibeholdt i den endelige model. OR’er blev rapporteret for hver 10 stigning i BUN/Cr. Proportional hazards-modellering blev anvendt til at evaluere tid-til-hændelses-sammenhænge med dødelighed af alle årsager. Kandidatkovariater, der indgik i modellen, var dem med univariate sammenhænge med dødelighed af alle årsager P≤0,2, og modelopbygningen blev udført analogt med den ovenfor beskrevne for de logistiske regressionsmodeller. Hazard ratio’s (HR’er) blev også rapporteret som pr. 10 stigning i BUN/Cr. For at undersøge virkningen af BUN/Cr på sammenhængen mellem eGFR og dødelighed blev Kaplan-Meier-kurver for død uanset årsag plottet for de 4 kombinationer af grupper mellem patienter med og uden forhøjet BUN/Cr defineret som et BUN/Cr i den højeste sammenlignet med den laveste kvartil (i overensstemmelse med tidligere undersøgelser) og dem med og uden signifikant RD (eGFR< 45 mL/min/1,73 m2).4 Statistisk signifikans blev bestemt med log-rank-testen. Stratumspecifikke HR’er og 95 % konfidensintervaller (CI’er) blev udledt af proportional hazard-modellering af de enkelte strata, og interaktionernes betydning blev formelt vurderet i modeller, der inkorporerede termer for hovedvirkningen af nyrefunktion, hovedvirkningen af BUN/Cr og interaktionen mellem disse variabler. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af Stata 12.0 (Statacorp, College Station, TX), og statistisk signifikans blev defineret som en 2-sidet P-værdi <0,05, med undtagelse af test af interaktion, hvor signifikans blev defineret som en P-værdi <0,1.

Resultater

I alt opfyldte 896 patienter inklusionskriterierne. Enogtredive procent af populationen (n=278) oplevede IRF under indlæggelsen med en gennemsnitlig forbedring af eGFR hos disse patienter på 43,7±27,2 %. Resten af kohorten oplevede en gennemsnitlig forbedring i eGFR fra indlæggelsen til den højeste eGFR under indlæggelsen på kun 5,3±6,7 %. En detaljeret beskrivelse af baselinekarakteristika, behandlingens indflydelse og prognose i forbindelse med IRF er tidligere beskrevet.13

Den gennemsnitlige baseline BUN/Cr i kohorten var 18,6±7,7 med en medianværdi på 17 og et interkvartilområde på 13,3 til 22,2. Baseline BUN/Cr udviste meget svage korrelationer med både serumkreatinin ved indlæggelse (r=0,071; P=0,03) og eGFR (r=0,18; P<0,001). Baselinekarakteristika for patienter med og uden et BUN/Cr ≥20 er vist i tabel 1. Det er bemærkelsesværdigt, at patienter med et forhøjet BUN/Cr var mere tilbøjelige til at være hvide, ældre og havde en iskæmisk årsag til deres HF. Markører for venøs overbelastning var mere udbredt hos patienter med forhøjet BUN/Cr, herunder et forhøjet jugularvenetryk og tilstedeværelse af perifert ødem. Derudover havde gruppen med forhøjet BUN/Cr flere baseline-indekser, der var i overensstemmelse med større sværhedsgrad af HF-sygdom, herunder lavere baseline eGFR, serumnatrium, hæmoglobin og systolisk blodtryk samt et højere B-type natriuretisk peptid.

I den samlede population steg BUN/Cr i gennemsnit 16,6±40,2 % fra indlæggelse til udskrivelse (P<0,001). Interessant nok var der ikke en signifikant forskel i graden af stigning i BUN/Cr mellem patienter, der opfyldte kriterierne for IRF ved udskrivelsen, sammenlignet med dem, der ikke gjorde det (14,7±39,5 % versus 17,0±40,3 % stigning; P=0,50). Denne manglende forskel syntes overvejende at være drevet af det faktum, at patienter med IRF havde en relativt større forbedring af serumkreatinin (25,0 % forbedring) sammenlignet med deres forbedring af BUN (13,8 % forbedring), hvilket i sidste ende førte til en nettoforværring af forholdet.

Baseline BUN/Cr og nyrefunktion efter udskrivelsen

Baseline BUN/Cr, RD og dødelighed

Forty-fire procent af populationen døde i løbet af en medianopfølgning på 2,6 år. Baseline BUN/Cr var signifikant forbundet med øget dødelighed i denne population (HR, 1,8 pr. 10 stigning; 95% CI, 1,6-2,0; P<0,001), en sammenhæng, der var vedvarende, når der blev justeret for baseline eGFR (Tabel 3). Justering for baselinekarakteristika, kroniske medicinske tilstande, medicinforbrug og laboratoriedata ved indlæggelse eliminerede ikke den uafhængige sammenhæng mellem stigende BUN/Cr og dødelighed (Tabel 3). Indlæggelses eGFR var også signifikant forbundet med dødelighed (HR, 1,1 pr. 10 mL/min pr. 1,73 m2 fald i eGFR; 95 % CI, 1,1-1,2; P<0,001), en sammenhæng, som var vedvarende efter justering for baseline BUN/Cr (HR, 1.1 pr. 10 mL/min pr. 1,73 m2 fald i eGFR; 95 % CI, 1,1-1,2; P<0,001) og baselinekarakteristika (HR, 1,1 pr. 10 mL/min pr. 1,73 m2 fald i eGFR; 95 % CI, 1,0-1,1; P=0,017). I overensstemmelse med vores tidligere offentliggjorte resultater i andre populationer var der en signifikant effektmodifikation af BUN/Cr på sammenhængen mellem eGFR og dødelighed (p-interaktion for kontinuerlige variabler = 0,04).4 Især hos patienter med et BUN/Cr i den øverste kvartil forblev risikoen for død forbundet med indlæggelsen af eGFR signifikant (HR, 1,2 pr. 10 mL/min pr. 1,73 m2 fald i eGFR; 95 % CI, 1,1-1,3; P<0,001). Hos patienter med et BUN/Cr i det nederste kvartil var eGFR imidlertid ikke længere forbundet med død (HR, 1,0 pr. 10 mL/min pr. 1,73 m2 fald i eGFR; 95 % CI, 0,97-1,1; P=0,25; p-interaktion=0,029). I overensstemmelse med vores tidligere offentliggjorte resultater blev denne effektmodifikation styrket ved justering for baselinekarakteristika, herunder alder, køn, race, hypertension, koronararteriesygdom, B-type natriuretisk peptid, serumnatrium, systolisk blodtryk, hjertefrekvens, loopdiuretikadosis og brug af angiotensin-konverterende enzymhæmmer eller angiotensinreceptorblokker (p-interaktion for kontinuerlige variabler=0,016). Lignende resultater blev bemærket, når eGFR blev dikotomiseret til patienter med eller uden moderat til svær RD (eGFR ≤45 mL/min pr. 1,73 m2), hvor risikoen forbundet med RD var betydelig hos dem med en BUN/Cr i den øverste kvartil (HR, 2.2; 95 % CI, 1,6-3,1; P<0,001) og ikke påviselig hos dem med en BUN/Cr i det nederste kvartil (HR, 1,2; 95 % CI, 0,67-2,0; P=0,59; p-interaktion =0,03) (Figur 2) (Figur 2). Selv om risikoen for død i forbindelse med RD også var forskellig mellem dem med et BUN ved indlæggelse i det øverste kontra det nederste kvartil (p-interaktion=0.08), var det kun interaktionen mellem BUN/Cr og RD ved indlæggelsen samt interaktionen mellem BUN/Cr og RD ved indlæggelsen, der blev undersøgt i samme model, der fortsat var signifikant forbundet med dødelighed (p-interaktion BUN/Cr×RD=0,03; p-interaktion BUN×RD=0,26).

Diskussion

Det primære resultat af denne undersøgelse er den stærke sammenhæng mellem et forhøjet BUN/Cr ved indlæggelsen og en betydelig forbedring af nyrefunktionen under behandlingen af akut dekompenseret HF. Selv efter justering for komorbiditeter, der vides at påvirke nyrefunktionen, samt medicinering, der påvirker GFR, var et forhøjet BUN/Cr ved indlæggelsen fortsat stærkt forbundet med IRF. Den IRF, der blev observeret efter standardbehandling af dekompenseret HF, var imidlertid ofte forbigående, og RD i forbindelse med et forhøjet BUN/Cr var fortsat stærkt forbundet med reduceret overlevelse. Disse resultater beviser, at ikke alene kan prospektiv identifikation af potentielt reversible former for RD være mulig, men også at denne form for RD synes at repræsentere den måske mest prognostisk vigtige kardiorenale fænotype i HF.

Urea spiller en grundlæggende og direkte rolle i væske- og natriumhomeostase, processer, der er tæt reguleret af neurohormonsystemer.8,9,20,21 Som følge heraf reduceres urinstofudskillelsen i perioder med væske- og natriumafhængighed, som f.eks. intravaskulær volumenudtømning eller HF, ude af proportion med reduktionen i GFR, hvilket i sidste ende fører til et forhøjet BUN/Cr.10,22 Men ved intrinsisk renal parenkymal sygdom er den primære defekt, der fører til RD, irreversibelt nefrontab snarere end neurohormonel aktivering. Som følge heraf nedsættes urinstofclearancehastigheden parallelt med GFR, hvilket resulterer i et normalt BUN/Cr. Denne neurohormonelt medierede disassociation mellem reabsorption af urinstof og glomerulær filtration danner grundlaget for den udbredte kliniske anvendelse af BUN/Cr til differentiering af prærenal RD fra intrinsisk renal parenkymal sygdom. I betragtning af neurohormonernes centrale rolle i patogenesen af både HF og reversible prerenale former for RD kan denne fysiologi udgøre den røde tråd, der forbinder fundet af reversibilitet og den øgede risiko for død.

Vi har tidligere rapporteret, at størstedelen af de patienter, der oplever IRF under behandlingen af dekompenseret HF, faktisk har recidiv af RD efter udskrivelsen.13,14 På samme måde fandt vi i den aktuelle analyse, at et forhøjet BUN/Cr ved indlæggelsen også var forbundet med en øget forekomst af WRF efter udskrivelsen, uafhængigt af udskrivelsens eGFR eller ændringer i eGFR under indlæggelsen. Disse observationer giver mulighed for at spekulere i, hvordan BUN/Cr kan identificere en form for RD, der er potentielt reversibel og også er forbundet med signifikant øget dødelighed. Da de aktuelt tilgængelige HF-behandlinger ikke er i stand til at øge nyrefunktionen til overnormale niveauer, skal der være reversibel RD til stede ved baseline (hvor den mest sandsynlige patogenese er RD induceret af svær HF), for at en forbedring af nyrefunktionen kan være mulig. I betragtning af at patienter, der oplever IRF, sandsynligvis var mere syge ved baseline, og at forbedringen af sygdommens sværhedsgrad stort set er forbigående, er det forståeligt, hvordan et forhøjet BUN/Cr potentielt kunne være forbundet med reversibel RD, men også forværret overlevelse. Vi har imidlertid også tidligere rapporteret, at hos de få patienter, der opretholder IRF på lang sigt, kan der faktisk være en forbedret overlevelse forbundet med IRF.13 Selv om det igen er spekulativt, rejser denne observation muligheden for, at strategier rettet mod at fremkalde og opretholde IRF potentielt kan føre til forbedrede resultater. Markører, såsom BUN/Cr, kan muliggøre prospektiv identifikation af patienter med potentiale for IRF, hvilket kan lette interventionsforsøg, der rent faktisk kan bevise eller afkræfte kausalitet for disse meget komplekse associationer.

Trods ovenstående lovende proof-of-concept-fund er BUN/Cr et mindre end ideelt mål for renal urinstofhåndtering og påvirkes af ikke-renale faktorer, såsom kost og proteinkatabolisme.23 Desuden har kreatininbaserede estimater af GFR også betydelige begrænsninger sekundært til faktorer som f.eks. afhængigheden af serumkreatinin af muskelmasse og tubulær sekretion.24 For nylig har flere nye renale biomarkører, såsom neutrophil gelatinase-associeret lipocalin (NGAL), N-acetyl-β-D-glucosaminidase (NAG) og kidney injury molecule 1 (KIM-1), vist høj specificitet ved påvisning af akut nyreskade.25 Desuden har den almindeligt tilgængelige filtrationsmarkør cystatin C på nuværende tidspunkt den fordel, at den har begrænset indflydelse fra lean body mass og tubulær sekretion. Det er rimeligt at opstille den hypotese, at i betragtning af de stærke signaler, der kan påvises ved hjælp af en rå metrik, såsom BUN/Cr, kan de førnævnte nyrebiomarkører give en overlegen diskriminerende evne.

Begrænsninger

Der er flere begrænsninger, der skal tages i betragtning ved fortolkningen af disse resultater. For det første er det på grund af det retrospektive undersøgelsesdesign umuligt at påvise kausalitet, og residuel forvirring kan ikke udelukkes. Lægerne var ikke blindet for målinger af nyrefunktionen og kan derfor have ændret behandlingsbeslutninger som reaktion på disse data. Da de behandlende læger desuden ikke havde adgang til dokumenteret metodologi til at påvise og optimalt behandle reversibel RD i denne population, er det højst sandsynligt, at nogle patienter med reversibel RD kan have været refraktære over for den behandling, de modtog (eller muligvis modtog behandling, der ikke førte til nogen forbedring eller forværring af nyrefunktionen), og derfor ikke oplevede IRF. Denne mulighed kan have ført til en væsentlig undervurdering af størrelsen af sammenhængen mellem BUN/Cr og reversibel RD. Desuden kan ikke-neurohormonelle faktorer, såsom kost og proteinkatabolisme, der påvirker reabsorptionen af urinstof, have indført potentiel ukontrolleret forvirring. I betragtning af den langsomme equilibreringstid og ikke-renaline faktorer, der påvirker serumkreatinin, kan vurderingen af IRF baseret på kreatininbaseret eGFR også have indført bias. Analysen af nyrefunktionen efter udskrivelsen har en stor grad af manglende data, som sandsynligvis ikke mangler tilfældigt, og som derfor kan have en betydelig bias i resultaterne. Som følge af ovenstående begrænsninger bør vores resultater betragtes som hypotesegenererende og primært tjene til at igangsætte yderligere undersøgelser.

Konklusioner

I forbindelse med dekompenseret HF identificerer et forhøjet BUN/Cr patienter, der sandsynligvis vil opleve IRF, hvilket giver et bevis for konceptet, at reversibel RD kan være en distinktiv enhed. Den forbedrede nyrefunktion, der observeres efter standardbehandling af dekompenseret HF, synes imidlertid at være stort set forbigående, og måske som følge heraf er RD i forbindelse med forhøjet BUN/Cr fortsat stærkt forbundet med forværret overlevelse. Yderligere forskning med henblik på at udvikle metoder til optimal påvisning og behandling af disse højrisikopatienter er berettiget med det formål at fremme vedvarende forbedringer i nyrefunktionen og potentielt kliniske resultater.

Fodnoter