Wilson sejrede ved valget i 1916 og blev den første demokrat, der vandt en anden periode i træk siden Andrew Jackson. Hans snævre sejr med 277 mod 254 valgmandsstemmer over Charles Evans Hughes, kandidat for de genforenede og genopståede republikanere, var en stor politisk bedrift. Kampagneudråbet “He kept us out of war” hjalp, men Wilsons indenrigspolitiske resultater i progressive og arbejdsmæssige spørgsmål spillede den største rolle i hans opnåelse af et sundt flertal af de folkelige stemmer og en lille valgmandsmargin.
Hans genvalg var sikret, og Wilson iværksatte en fredsoffensiv i december 1916 og januar 1917 med det formål at afslutte verdenskrigen. Først appellerede han offentligt diplomatisk til de krigsførende lande om at fremsætte deres fredsbetingelser og acceptere amerikansk mægling, og derefter holdt han den 22. januar en medrivende tale, hvori han opfordrede til en “fred uden sejr” og lovede at oprette en liga af nationer for at forhindre fremtidige krige.
Uheldigvis gjorde tyskerne Wilsons fredsbestræbelser overflødige ved at frigøre deres ubåde den 1. februar. I de næste to måneder pinte Wilson sig med at finde ud af, hvordan han skulle reagere. Den offentlige mening var fortsat splittet og usikker, selv efter offentliggørelsen af Zimmermann-telegrammet, en hemmelig meddelelse fra den tyske udenrigsminister, som tilbød Texas, New Mexico og Arizona til Mexico til gengæld for at gå i krig mod USA. Wilson besluttede sig til sidst for at gribe ind, hovedsagelig fordi han ikke kunne se noget alternativ og håbede at kunne bruge amerikansk krigsførelse som et middel til at skabe en retfærdig og varig fred. Den 2. april 1917 gik han til Kongressen for at bede om en krigserklæring, så USA kunne stræbe efter at opfylde sit påbud om, at “verden skal gøres sikker for demokratiet.”
Wilson viste sig at være en overraskende effektiv krigspræsident. Han erkendte, hvad han ikke vidste, og uddelegerede de militære beslutninger til professionelle soldater, især general John J. Pershing, der havde kommandoen over den amerikanske ekspeditionsstyrke i Frankrig, og den økonomiske mobilisering til mænd som Bernard Baruch, William Gibbs McAdoo og Herbert Hoover. En omhyggelig planlægning sikrede også succesen for Selective Service Act (se Selective Service Acts), som blev lov i maj. Dette var med til at øge styrken af de væbnede styrker til fem millioner mænd og kvinder, hvoraf to millioner nåede Frankrig ved krigens afslutning. Det løft, som de allierede fik af amerikanske penge, forsyninger og mandskab, fik vægten til at tippe over mod tyskerne, som søgte fred og lagde våbnene ned med våbenhvilen den 11. november 1918.
En mindre lykkelig side af Wilsons uddelegering af krigsopgaverne kom derhjemme, hvor nogle af hans kabinetsmedlemmer, især USA’s justitsminister A. Mitchell Palmer, brutalt undertrykte uenighed. Den overivrige jagt på radikale grupper, udlændinge og dissidenter både under krigen og under den røde skræk i 1919-20 blev retfærdiggjort af hensyn til den nationale sikkerhed, men blev fordømt af borgerlige frihedskæmpere og i sidste ende miskrediteret. Diplomatiet var det eneste job, som Wilson holdt for sig selv. Han tog initiativet til krigsmålene med sin tale om de fjorten punkter den 8. januar 1918, hvor han lovede en liberal, ikke-sanktionerende fred og en liga af nationer. Fast besluttet på at holde disse løfter tog Wilson den kontroversielle beslutning om at tage personligt til fredskonferencen i Paris, hvor han tilbragte syv måneder i trættende og ofte bittere forhandlinger med briterne, franskmændene og italienerne. Det endelige produkt, Versailles-traktaten, blev underskrevet den 28. juni 1919. Traktatens finansielle og territoriale vilkår kompromitterede Wilsons mål alvorligt, men det blev opvejet af, at den indeholdt en pagt om Folkeforbundet, som han mente ville udligne internationale forskelle og opretholde freden.
Wilson vendte tilbage fra fredskonferencen udmattet og med svækket helbred og var ikke i stand til at tage den største kamp i sin karriere op. De republikanske senatorer, anført af Henry Cabot Lodge, forsøgte enten at forkaste traktaten eller at knytte forbehold til den, som ville begrænse USA’s forpligtelser over for Folkeforbundet alvorligt. Efter to måneders frustrerende samtaler med senatorerne tog Wilson sin sag op til folket i september 1919 i håb om at forme den offentlige mening om dette vigtige spørgsmål for tiden. Han var en mester i det engelske sprog og i at tale offentligt, og han kastede sig ud i en hvirvelvindstur rundt i hele landet og holdt 39 taler på tre uger.
Den mentale og fysiske belastning var for stor for ham. Han var tæt på at bryde sammen den 25. september, hvorefter hans læge aflyste resten af turnéen og sendte ham i hast tilbage til Washington. Den 2. oktober 1919 fik Wilson et voldsomt slagtilfælde, som gjorde ham delvist lammet i venstre side. Hans intellektuelle kapacitet var ikke påvirket, men hans følelsesmæssige balance og dømmekraft var stærkt forringet.
Dette var den værste krise med præsidentens invaliditet i amerikansk historie, og den blev håndteret dårligt. Ingen foreslog seriøst, at Wilson skulle træde tilbage. Hans kone, Edith, kontrollerede adgangen til ham, traf beslutninger på forhånd og arrangerede en mørklægning af hans tilstand, som omfattede misvisende optimistiske rapporter fra hans læger. Selv om han gradvist kom sig over de værste virkninger af slagtilfældet, fungerede Wilson aldrig igen fuldt ud som præsident.
Fredstraktaten gik ned med et nederlag i Senatet som følge af Wilsons slagtilstand, der var forårsaget af et slagtilfælde. Han krævede, at de demokratiske senatorer afviste alle forsøg på at indgå kompromis med Lodge og republikanerne. To gange, den 19. november 1919 og den 19. marts 1920, lykkedes det ikke Versailles-traktaten at opnå de to tredjedele af stemmerne, der var nødvendige for ratifikation. Senere, under Warren G. Harding, Wilsons republikanske efterfølger, indgik USA en separat fred med Tyskland, noget Wilson havde ment “ville sætte en ubeskrivelig plet på USA’s tapperhed og ære”. USA blev aldrig medlem af Folkeforbundet.
I valget i 1920 opfordrede Wilson til “en stor og højtidelig folkeafstemning” om traktaten og Folkeforbundet, og han nærede fantasier om selv at stille op i det spørgsmål. Edith Wilson og hans nærmeste venner aflivede stille og roligt disse tanker. I stedet nominerede Demokraterne James M. Cox, guvernør i Ohio, på grund af hans manglende tilknytning til Wilson, selv om en loyalist fra administrationen, assisterende marineminister Franklin D. Roosevelt, fik vicepræsidentposten. Valget blev en folkeafstemning om Wilson, da Harding opfordrede til en tilbagevenden til “normalitet” og gav manden i Det Hvide Hus skylden for alle landets problemer. Republikanerne vandt en jordskredssejr, som de tolkede som et mandat til at vende Wilsons progressive politik i hjemlandet og hans internationalisme i udlandet.