Energibalance
Energibalance-regulering, der omfatter indtagelsesadfærd og koordinering af humorale, gastrointestinale og metaboliske reaktioner på ernæringsstatus, er et specifikt og veldokumenteret eksempel på et fint afstemt homøostatisk system, som er meget følsomt over for miljømæssige ændringer. Dynamisk kontrol over mængden og typen af indtaget føde er til stede i spædbarnsalderen hos både mennesker og dyr og modnes under fravænning. Den samtidige udvikling af glukosefølsomhed hos voksne og HPA-aksens modtagelighed over for stressaktivering tyder på, at de adaptive mekanismer, der reagerer på stressorer, ændrer sig fra neonatal til voksenlivet og er tæt forbundet med en organismes metaboliske behov (Widmaier, 1990). I overensstemmelse hermed ville det i betragtning af CRF’s grundlæggende rolle i initieringen af de aktive “kamp eller flugt”-komponenter af reaktionen på stressorer ikke være overraskende, at en supplerende iboende rolle for CRF i koordineringen af passive følgesygdomme af stresseksponering såsom hæmning af intestinal motilitet og slukket appetit (Heinrichs og Richard, 1999).
Væsentlige beviser tyder på en rolle for endogene CRF-systemer i hjernen i appetitregulering, energibalance og i ætiologien af spiseforstyrrelser (Glowa et al, 1992; Dagnault et al., 1993). Fødeindtagelse mindskes ved administration af CRF-agonister eller behandlinger, der forhøjer endogene CRF-niveauer, såsom stress, tumorinduktion eller appetitdæmpende lægemidler. Det er bemærkelsesværdigt, at CRF-behandling samtidig med en reduktion i fødeindtagelsen inducerer en stigning i aktiviteten af det sympatiske nervesystem. Dette resultat tyder på, at den anorektiske virkning af CRF kan være medieret, ligesom dets termogene virkninger, af central kontrol over det autonome nervesystem (Rothwell, 1990). Interessant nok er der kun få rapporter om iboende virkninger af CRF-receptorantagonister på energibalancen. Navnlig ændrer central administration af CRF-receptorantagonisten, α-helikal CRF (9-41), ikke indtaget hos ikke-deprimerede eller mad-deprimerede personer ved doser, der potenserer appetit induceret af neuropeptid Y og dæmper stressinduceret appetitundertrykkelse. Disse spor peger på en fysiologisk rolle for CRF i induktionen af negativ energibalance, ikke ved steady state, men under forhold med overdreven sult/vægtøgning, som kan modvirkes af anorektiske og sympathomimetiske virkninger af aktiverede CRF-systemer. Faktisk er CRF-indholdet i hjernen afhængigt af fodrings-/vægtstatus i dyremodeller med dysreguleret energibalance, såsom Zucker-rotte med fedme, tumorbærende kacheksi, kronisk motion og i forbindelse med lægemiddel- eller stressinducerede ændringer i appetitten (Heinrichs og Richard, 1999).
De første indikationer på, at CRF kunne spille en rolle i reguleringen af energibalance, kropsvægt og fedme opstod indirekte fra forsøg, der vurderede virkningerne af kirurgisk adrenalektomi hos genetisk eller kirurgisk fede gnavere. Bilateral adrenalektomi aktiverer hypothalamiske CRF-systemer og forhindrer, dæmper eller vender de normalt høje energideponeringsrater i genetisk overvægtige Zuckerrotter, ob/ob-mus og db/db-mus og i gnavere, der er gjort overvægtige ved kemiske eller kirurgiske læsioner af hypothalamus (Rothwell, 1990). Desuden undertrykkes overdreven fødeindtagelse også ved adrenalectomi. Denne anorektiske virkning af binyrebarkektomi tegner sig imidlertid kun for en del af den reducerede vægtøgning, da sammenlignelige niveauer af fødevarebegrænsning hos intakte rotter ikke forhindrer udviklingen af fedme. Måling af energibalance og iltforbrug som indeks for stofskifte har vist, at binyrebarkektomi undertrykker den meget høje effektivitet af vægtøgning hos overvægtige rotter og øger stofskiftet. Et træk ved den primære ætiologi af fedme i disse dyremodeller, utilstrækkelig varmeproduktion i sympatisk enerveret brunt fedtvæv, normaliseres ved adrenalektomi, således at det termogene respons på føde uden kuldegysninger øges ved adrenalektomi og genoprettes til de værdier, der ses hos magre dyr. Virkningerne af adrenalektomi på energibalance og termogenese er ikke begrænset til genetisk overvægtige gnavere og er blevet rapporteret til at hæmme udviklingen af fedme efter elektrolytiske læsioner af de ventromediale og paraventrikulære hypothalamiske kerner. Særligt vigtigt er det at konstatere, at overspisning og overvægt, der er farmakologisk induceret ved kronisk indgift af neuropeptid Y, også omgøres af adrenalektomi. Samlet set tyder disse generaliserede energibalance genoprettende virkninger af adrenalektomi på den gavnlige virkning af CRF-aktivering i menneskelige former for fedme.
Flere forskningslinjer tyder på, at et overaktivt endogent neuropeptid Y (NPY)-system kan bidrage til overspisning og vægtøgning, mens CRF’s anorexiske og cachexiske egenskaber kan virke genoprettende på energibalancen (Beck et al., 1990; Brady et al., 1990; Dryden et al., 1993; Jeanrenaud, 1994). Hypotesen om, at endogent CRF har en hæmmende virkning på fødeindtagelse, er blevet testet ved hjælp af hjernemikroinj ektioner af α-helikal CRF (9-41). Forbehandling med CRF-antagonisten enten intracerebroventrikulært eller direkte i den para-ventrikulære kerne i hypothalamus (PVN) forbedrer evnen af NPY, der administreres i samme lokus, til at stimulere spisning. Forbedring af NPY’s orexigeniske virkninger blev også observeret to uger efter immunmålrettet svækkelse af CRF-neuroner i PVN ved hjælp af lokal administration af et monoklonalt antistof mod CRF og toksiner. Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere rapporter om den antistressvirkning af α-helikal CRF (9-41) ved at vende den anoreksi, der fremkaldes af fastholdelsesstress. Desuden kan fødeindtagelse, der forekommer som reaktion på en fysiologisk stressfaktor som f.eks. ernæringsmæssig ubalance, begrænses af anorektiske virkninger af endogene CRF-systemer. CRF-systemer kan således tjene til at begrænse fødeindtagelsen, når et risikoelement trænger ind i etablerede ædemønstre hos dyr, der af biologiske grunde er tvunget til at indtage nye fødevarer eller til at indtage føde under stressende forhold. Især kan appetit, der overdrives farmakologisk ved behandlinger som NPY, holdes i skak ved samtidig aktivering af endogent CRF.
CRF-receptorantagonister kan være nyttige i forbindelse med spiseforstyrrelser (Krahn og Gosnell, 1989). Anoreksi og bulimia nervosa er spiseforstyrrelser, der er karakteriseret ved psykologiske patologier såsom stressrelaterede ændringer i fødeindtagelse samt fysiologiske uregelmæssigheder såsom forsinket gastrisk tømning (Holt et al., 1981; Inui et al., 1995; Asakawa et al., 2000). Interessant nok resulterer central administration af blandede CRF-receptorantagonister i normalisering af stressinduceret anoreksi (Contarino et al., 1999b) og gastrisk stase (Taché et al., 1999), og CRF1-receptorantagonisten, CRA 1000, forhindrede følelsesmæssig stressinduceret hæmning af fødeindtagelse (Hotta et al., 1999). Komorbiditet af spiseforstyrrelser og depression (Wiederman og Pryor, 2000) kan begunstige effektiviteten af CRF1-receptorantagonistmedicin ved spiseforstyrrelser ledsaget af affektiv psykopatologi. Desuden viste nyere undersøgelser, at central administration af CRF og det mere potente urocortin 1-peptid undertrykte fødeindtagelse hos gnavere (Adinoff et al., 1996), og denne virkning blev forhindret af intracerebroventrikulær administration af antisauvagin-30, hvilket tyder på en rolle for CRF2-receptorer i det anorektiske syndrom, der induceres af CRF (Pelleymounter et al., 2000).