Abstract
En 52-årig mand uden nogen væsentlig sygehistorie rapporterer om tiltagende generaliseret træthed og svaghed i de sidste 2 uger. Fysisk undersøgelse afslører gulsot og bleghed uden organomegali eller lymfadenopati. Hans hæmoglobin var 5,9 g/dL med et gennemsnitligt korpuskulært volumen på 87,1 fL og en forhøjet fordelingbredde af røde blodlegemer på 30,7 %. Hans leverfunktionstest var normal med undtagelse af forhøjet totalbilirubin på 3,7 mg/dL. Serum LDH var 701 IU/L, og serum haptoglobin var ikke påviseligt. Yderligere undersøgelser afslørede serum vitamin B12 på <30 pg/mL med forhøjet methylmalonsyre- og homocysteinniveau. Desuden var serumferritin og transferrinmætningen lave. Patienten blev diagnosticeret med hæmolytisk anæmi sekundært til vitamin B12-mangel med samtidig jernmangelanæmi.
1. Introduktion
Vitamin B12-mangel (også kendt som cobalamin) kan forårsage reversibel knoglemarvssvigt og demyeliniserende sygdom på grund af dens iboende funktion i erytropoiese og myelinisering af centralnervesystemet . Enhver tilstand, der forårsager malabsorption af vitamin B12, samt mangel på vitamin B12 gennem kosten kan føre til cobalaminmangel. Perniciøs anæmi er den mest almindelige årsag til B12-vitaminmangel . Nedenfor præsenterer vi et tilfælde af vitamin B12-mangel som følge af ernæringsmæssig mangel med samtidig eksisterende jernmangelanæmi.
2. Case Presentation
En 52-årig mand blev oprindeligt præsenteret i en ambulant klinik og klagede over træthed og svaghed i 2 uger. Patienten klagede også over hyppig epistaxis sekundært til næseplukning i 1 måned. Hans træthed var ledsaget af dyspnø ved anstrengelse og svimmelhed, som er steget i hyppighed i de sidste 4-5 dage før præsentationen. Han nægtede at have haft lignende symptomer tidligere. Han rapporterede dårlig appetit, men intet vægttab eller mærkelig trang. Ud over de tidligere rapporterede symptomer var gennemgangen af symptomer negativ, herunder neurologiske klager. Der blev foretaget en komplet blodtælling (CBC) i klinikken, og det blev konstateret, at han havde en hæmoglobinværdi (Hb) på 6,2 g/dL. Patienten blev efterfølgende indlagt på hospitalet til yderligere udredning.
Den videre anamnese afslørede en nylig infektion i de øvre luftveje 1 måned før indlæggelsen. Patientens symptomer på det tidspunkt bestod af ondt i halsen, løbende næse og lav feber. Symptomerne forsvandt af sig selv efter 5 dage. Der var ingen udslæt eller ledsmerter i forbindelse med den nylige øvre luftvejsinfektion. Han nægtede at have haft nogen blødningsforstyrrelser eller nogen tidligere sygehistorie, herunder blodtransfusion. Den eneste medicin, der blev rapporteret, var Metamucil til at lindre lejlighedsvis forstoppelse.
Patienten var oprindeligt fra Mexico. Han har boet i USA i de sidste 14 år og har ikke for nylig besøgt sit hjemland. Han er gift og har 2 børn på 16 og 14 år, som er sunde og raske. Patienten oplyste, at hans søster og hans niece muligvis har haft anæmi i fortiden, men han kender ikke diagnosen. Han benægtede enhver historie med tobaks- eller stofbrug. Han indrømmede, at han drikker alkohol ca. 6 øl om ugen. Han arbejder i et konditori som kartonmontør.
På indlæggelsen var patienten vågen, orienteret og ikke i nogen nød. Fysisk så han tynd og bleg ud. Der blev også konstateret gulsot. Hans vitale tegn var blodtryk 107/59 mmHg, puls 76/min, temperatur 98,9 F, respirationsfrekvens 18 min, iltmætning 100 % på rumluft, højde 165 cm og vægt 56 kg. Hans kardiopulmonale undersøgelse var normal. Der var ingen lymfadenopati. Hans abdomen var blødt og ikke ømt, og der var ingen organomegali. Der var ingen synlige udslæt, hudlæsioner eller hævelse af leddene. Den neurologiske undersøgelse var ubeskrivelig. En rektalundersøgelse viste normal prostata og ingen masse, der kunne palperes. Brun afføring blev observeret, og bedside hemoccult-test var negativ.
En gentagelse af CBC afslørede Hb på 5,9 g/dL og hæmatokrit (Hct) på 18,6 % med normalt antal hvide blodlegemer (WBC) og trombocytter. De røde blodlegemer var normale med undtagelse af den røde blodlegemers fordelingsbredde (RDW), som var unormalt høj. Gennemgang af perifere blodudstrygninger (figur 1) viste markant anisocytose og poikilocytose. Mikrocytose var fremherskende med få store celler samt tårevævsceller og elliptocytter. Der blev også konstateret flere fragmenterede røde blodlegemer. WBC virkede normal. Blodpladerne syntes lave med lejlighedsvis sammenklumpning. Et komplet metabolisk panel viste forhøjet total bilirubin på 3,7 mg/dL med overvejende indirekte bilirubinniveau. Andre værdier var normale. Reticulocytantallet var 2,4 %, men reticulocytindekset var 0,4. Resumé af laboratorieundersøgelser er vist i tabel 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Undersøgelse af perifert smear ved indlæggelsen viste markant anisocytose og poikilocytose. Mikrocytose (røde pile) var fremherskende med indskudte store celler (gule pile). Der blev også konstateret tåredråbeceller (hvide pile), elliptocytter og flere fragmenterede røde blodlegemer.
Baseret på de første resultater blev der sendt yderligere udredning, herunder laktatdehydrogenase (LDH), haptoglobin, Coombs-test, jernundersøgelse, serum B12, serum folinsyre, kold agglutininin, fibrinogenniveau, homocysteinniveau, methylmalonsyre (MMA)-niveau, glukose-6-fosfatdehydrogenase-niveau, røntgenbillede af brystet, urinanalyse, anti-nukleært antistofniveau, anti-fosfolipidantistoffer, ADAMTS-13-niveau, CD55/59, mycoplasmatiter og viraltiter, herunder HIV, panel for viral hepatitis, EBV, CMV og parvovirus. Alle resultater er opsummeret i tabel 1.
Forhøjet LDH og lavt haptoglobinniveau var i overensstemmelse med hæmolytisk anæmi. Andre testresultater var negative med undtagelse af lavt serum vitamin B12 og unormal jernundersøgelse, som var i overensstemmelse med jernmangelanæmi. Serumhomocystein og methylmalonsyre var forhøjet, hvilket også bekræftede tilstedeværelsen af B12-vitaminmangel som årsag til hæmolytisk anæmi.
Når diagnosen var stillet, blev patienten påbegyndt med vitamin B12-tilskud, 1000 mcg intramuskulær injektion dagligt, folinsyre 1 mg dagligt og ferrosulfat 325 mg tre gange dagligt på hospitalsdag 3. Han modtog også 2 enheder af pakkede røde blodlegemer inden udskrivelsen. Patienten blev udskrevet på hospitalsdag 4. Forud for transfusionen blev der også sendt antistoffer mod cøliaki og antistoffer mod intrinsisk faktor for yderligere at klarlægge årsagen til B12-vitaminmangel. Alle antistoffer var imidlertid negative. Der blev ikke foretaget øsofagogastroduodenoskopi (EGD), fordi patienten afviste det. Hans ernæring blev senere vurderet efter diagnosen vitamin B12- og jernmangel og viste, at hans kost for det meste bestod af grøntsager og bælgfrugter. Han spiser ikke meget kød, selv om han lejlighedsvis spiser fisk.
Ved opfølgning, 5 dage efter udskrivelsen, rapporterede patienten om en forbedring af sine symptomer. Hans Hb var på 9,3 g/dL og hæmatokrit på 29,7 %. Hæmolyse var i bedring med total bilirubin og LDH, og haptoglobinniveauet blev normaliseret. B12-vitamininjektionen blev derefter reduceret til en gang ugentligt, og den blev senere konverteret til oral form. Efterfølgende besøg viste en opløsning af alle symptomer med forbedring af CBC, jernundersøgelse og serum B12-niveau.
3. Diskussion
Anemi kan kategoriseres i tre patofysiologiske tilstande: (1) blodtab, (2) defekt erythropoiesis og (3) destruktion af erythrocytter . Symptomer på anæmi er uspecifikke og kan omfatte takykardi, dyspnø ved anstrengelse, bleghed af negle og konjunktiva, træthed og nedsat træningstolerance.
Vores patient præsenterede sig med symptomer på tiltagende træthed og svaghed forbundet med dyspnø ved anstrengelse med ekstremt lavt Hb, hvilket bekræftede tilstedeværelsen af anæmi. Samtidig eksisterende gulsot med forhøjet direkte bilirubin og LDH, lavt haptoglobinniveau og flere fragmenterede røde blodlegemer på perifer udstrygning indikerer erytrocytdestruktion eller hæmolytisk anæmi som årsag.
Hæmolytisk anæmi repræsenterer en forskelligartet gruppe af sygdomme, som kan opdeles i medfødt eller erhvervet. Da patienten ikke har haft anæmi i fortiden, og ingen transfusionsanamnese, ingen tidligere symptomer, der stemmer overens med anæmi eller galdesten, ingen tegn på hepatosplenomegali, er det usandsynligt, at dette skyldes arvelige forhold på trods af mistanke om familieanæmi. Andre bekræftende tests, der er rapporteret i tabel 1, eliminerede også tilstedeværelsen af hæmoglobinopati og G6PD-mangel. Perifer udstrygningsundersøgelse vist i figur 1 var ikke et kendetegn for sfærocytose eller elliptocytose. Der er forskellige årsager til erhvervet hæmolytisk anæmi, herunder, men ikke begrænset til, autoimmun, lægemiddelinduceret, mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, paroxysmal natlig hæmoglobinuri (PNH), infektioner, kemikalier, ernæringsmangel som f.eks. vitamin B12- og folatmangel, alvorlige forbrændinger og stråling. På grund af de mange forskellige ætiologier blev der foretaget en række undersøgelser af denne patient for at udelukke forskellige årsager til erhvervet hæmolytisk anæmi. Muligheden af hæmolytisk anæmi som følge af alvorlige forbrændinger eller stråling blev udelukket, da patienten benægtede en sådan historie. Hans Coombs-test, kold agglutinintest, ANA og anti-fosfolipidantistoffer var negative, hvilket taler imod autoimmun hæmolytisk anæmi. Medicininduceret eller kemisk relateret hæmolyse var også mindre sandsynligt, da patienten kun rapporterede, at han kun tog Metamucil, og han har ingen historie om kemisk relateret eksponering. Da patienten desuden for nylig havde rapporteret om en viruslignende sygdom, blev der foretaget en række prøver for at udelukke infektiøse årsager, som var negative (se tabel 1). Mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi, såsom trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP), hæmolytisk uræmisk syndrom (HUS) og dissemineret intravaskulær koagulation (DIC), er også mindre sandsynlig, da patienten har et normalt antal blodplader, ingen nyre- eller neurologiske abnormiteter, normal ADAMTS13-aktivitet og normal koagulation. Anter intravaskulær hæmolyse som f.eks. hjerteklapsygdom blev også udelukket, da han ikke har murren ved fysisk undersøgelse og ikke har en forhistorie om hjertesygdom. Desuden mindsker negativ CD55/59 mistanken om PNH. Den sandsynlige årsag til hæmolytisk anæmi i dette tilfælde skyldtes vitamin B12-mangel, da serum B12 var ekstremt lavt, og diagnosen blev bekræftet, da homocystein- og MMA-niveauerne var forhøjede.
Sædvanligvis er vitamin B12-mangel forbundet med makrocytær anæmi. Patientens gennemsnitlige korpuskulære volumen (MCV) var imidlertid normalt, hvilket tydede på tilstedeværelsen af samtidig jernmangelanæmi. Forhøjet RDW var i overensstemmelse med poikilocytose og anisocytose billedet i den perifere blodudstrygning. Et lavt reticulocytindeks (<2) indikerer også defekt erythropoiese, hvilket kan forklares ved alvorlig vitamin B12-mangel og jernmangelanæmi. Lavt serumferritin, jernniveau og transferrinmætning (TSAT) bekræftede diagnosen.
Vitamin B12- eller cobalaminmangel er almindelig i den ældre befolkning . Prævalensen i den generelle befolkning er omkring 20 % i industrialiserede lande, selv om den kan variere fra 5 % til 80 % afhængigt af definitionen og undersøgelsespopulationen . Den vigtigste kilde til vitamin B12 er animalske produkter som kød, mælk, æg, fisk og skaldyr . Visse planter som f.eks. blågrønne alger indeholder store mængder B12-vitamin, men forbindelsen har vist sig at være inaktiv i pattedyr . Derfor har strenge vegetarer en større risiko for at udvikle B12-vitaminmangel.
Vitamin B12 fungerer som en cofaktor eller et coenzym, der deltager i forskellige biokemiske reaktioner, herunder DNA-syntese , som fremmer normal modning af blodceller. Det bidrager også til myelinisering af centralnervesystemet samt vedligeholdelse af dets funktion . Mangel på B12-vitamin kan føre til megaloblastisk anæmi og neuropati . Intramedullær ødelæggelse eller hæmolyse af skrøbelige og unormale forstadier til røde blodlegemer er resultatet af ineffektiv erythropoiese sekundært til defekt DNA og defekt cellemodning . Det hæmolytiske billede kan minde om mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi . Hvis en sådan tilstand varer ved, kan den udtømme jernlageret og føre til samtidig jernmangelanæmi .
Perniciøs anæmi er den mest almindelige årsag til cobalaminmangel på verdensplan . Blandt den ældre befolkning er mad-kobalamin-malabsorption, som skyldes gradvis atrofi af maveslimhinden og hypoklorhydri, imidlertid ansvarlig for størstedelen af tilfældene . Syndromet er karakteriseret ved manglende evne til at frigøre cobalamin fra maden til absorption på grund af nedsat mavesyresekretion, men ubundet cobalamin kan optages normalt .
Diagnosen af vitamin B12-mangel kan stilles ved indledende testning af vitamin B12-assay . Ekstremt lavt niveau (<100 pg pr. milliliter) er normalt forbundet med klinisk mangel . Sygdommen er bekræftet, når både MMA- og homocysteinniveauet er forhøjet . Både MMA- og homocysteinniveauer kan også bruges til at dokumentere en passende behandling, da begge niveauer vil falde ved tilskud af B12-vitamin . Folatmangel kan også medføre forhøjet homocystein i serum, men ikke MMA . Der bør således søges efter sameksisterende folatmangel hos en patient med mistanke om vitamin B12-mangel.
I vores patient blev der, efter at diagnoserne vitamin B12-mangel og jernmangelanæmi var blevet bekræftet, foretaget yderligere undersøgelser for at forklare årsagen. Celiac disease antistoffer og intrinsic factor antistoffer viste sig at være negative, hvilket reducerede muligheden for celiac disease og perniciøs anæmi. Da patienten aldrig har haft anamnese med mavesmerter, fordøjelsesbesvær, sure reflukssymptomer eller brug af syrereducerende medicin, er det mindre sandsynligt, at at atrofisk gastritis eller Helicobacter pylori-infektion er den medvirkende årsag, selv om en EGD-evaluering med patologisk biopsi ville være nyttig i dette tilfælde. Schilling-testen blev ikke udført, da den ikke er tilgængelig i vores institution. Hvad angår årsagen til hans jernmangel, er gastrointestinal blødning en mindre sandsynlig forklaring, da hæmoccult-testen i afføringen var negativ. Det er sandsynligt, at alvorlig intramedullær destruktion og hæmolyse af erytrocytter som følge af ineffektiv erytropoiese resulterer i udtømning af jernlageret og fører til jernmangelanæmi. Selv om anæmi som følge af epistaxis er mulig, er blødningen for intermitterende og ubetydelig til, at der kan være tale om jernmangel. På grundlag af en grundig historisk gennemgang er det sandsynligt, at årsagen til hans B12-vitaminmangel skyldes ernæringsmæssig insufficiens. En nedsættelse af jern i kosten kan yderligere fremskynde hans jernmangelanæmi. Da hans kost som nævnt hovedsageligt består af grøntsager og bælgfrugter, er det tvivlsomt, om der samtidig var folatmangel. Denne hypotese blev bekræftet ved et normalt folat-RBC-niveau. Metabolismen af folat og B12 er i bund og grund forbundet. I mangel af B12-vitamin bliver folat fanget som N5-methyltetrahydrofolat og kan derfor ikke genanvendes . Derfor kan en patient, der har lavt RBC-folatindhold i RBC, være tegn på primær B12-vitaminmangel .
Behandlingen af cobalaminmangel krævede udskiftning af B12-vitamin. Daglig højdosis oral behandling (1000 til 2000 mcg pr. dag) er lige så effektiv som parenteral formel i flere randomiserede undersøgelser . Oral behandling kan også anvendes til patienter med perniciøs anæmi, atrofisk gastritis eller en historie af gastrisk kirurgi eller ileal resektion . Vores patient blev indledningsvis behandlet med intramuskulær injektion af B12-vitamin sammen med jern- og folattilskud, hvilket viste en betydelig forbedring af symptomerne i løbet af 1 uge. Fire uger efter udskrivelsen var hans Hb- og erytrocytindeks fortsat forbedret med fuldstændig opløsning af hæmolysen. Vitamin B12-niveauet og RBC-folat er blevet normaliseret. Jernundersøgelse og serumferritinniveauet er også forbedret.
Dette tilfælde viste kompleksiteten af vitamin B12-mangel, hvor klinikere bør være fortrolige. Når diagnosen er bekræftet, er det berettiget med yderligere undersøgelser for at forklare ætiologien. Livslang behandling er nødvendig ved sygdom som perniciøs anæmi og malabsorptive tilstande. Personer, der er på streng vegetarisk kost, bør rådes til at tage tilskud som anbefalet af nationale retningslinjer for at forhindre skadelige hæmatologiske og neurologiske følgevirkninger.
Interessekonflikter
Forfatterne har ingen interessekonflikter.