Diskussion
Der findes mange antihypertensive midler på markedet. Ethvert af disse lægemidler er, når de anvendes alene som monoterapi, kun effektive hos 40-60 % af patienterne med hypertension.7 Flere undersøgelser rapporterede, at kombinationsbehandling med antihypertensive midler fra to forskellige klasser er nyttige og lovende til at kontrollere blodtrykket hos patienter med hypertension.89 Kalciumkanalblokkere og ACE-hæmmere i kombination sænker blodtrykket mere end et af lægemidlerne alene.5 I den foreliggende undersøgelse observerede vi en mere effektiv sænkning af blodtrykket til målværdien med amlodipin og lisinopril i kombination. Singeret al påviste en større blodtrykssænkende effekt, når nifedipin og captopril blev kombineret.5 De fandt dog, at effekten af kombinationen var kortvarig. Lignende observationer blev også gjort i en lille gruppe patienter, der fik en kombination af captopril og nifedipin.10
Og selv om kombinationen var mere effektiv end monoterapi til at sænke blodtrykket, var hyppig dosering nødvendig for at opnå tilstrækkelig blodtrykskontrol.11 I den foreliggende undersøgelse sænkede kombinationen af langtidsvirkende lægemidler af de to klasser, nemlig amlodipin og lisinopril, blodtrykket mere end hvert af lægemidlerne alene, selv 24 timer efter doseringen. Dette viser tydeligt, at kombinationen har en markant supplerende og langvarig effekt på blodtrykket.
I den foreliggende undersøgelse opnåede 72 % af patienterne ved afslutningen af behandlingsfasen med lisinopril et fald i DBP til målværdien, og med amlodipin kunne det opnås hos 71 % af patienterne.
Kombinationen af de to lægemidler, uanset rækkefølge, reducerede blodtrykket til målværdien hos 100 % af patienterne. Den måske mest effektive og konceptuelt attraktive tilgang til behandling af patienter, hos hvem monoterapi med ACE-hæmmer eller calciumkanalblokker ikke virker, er at kombinere de to midler og derved blokere de vigtigste vasokonstriktive mekanismer.12 Virkningen af en calciumkanalblokker forstærkes ved samtidig brug af en ACE-hæmmer, methyldopa eller β-blokker.13
90 % af patienterne med let til moderat hypertension kontrolleres ved kombination af en ACE-hæmmer med enten en calciumkanalblokker, α-adrenerge receptorblokker eller et diuretikum.14
Isoleret systolisk hypertension er en sikker risikofaktor for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet uafhængigt af diastolisk forhøjelse. Disse komplikationer omfatter koronararteriesygdom, slagtilfælde og hjertesvigt.15 Forhøjet SBP fører til en stigning i myokardiets iltforbrug med en øget stigning i en akut koronar hændelse, sænkning af SBP og kan således være fordelagtig især hos hypertensive personer med iskæmisk hjertesygdom.16 I den foreliggende undersøgelse vil en sænkning af SBP med en kombination af amlodipin og lisinopril være gavnlig. I en dobbeltblind placebokontrolleret undersøgelse blev det vist, at 2 mg og 4 mg af en ny calciumantagonist, lacidipin, forårsagede en betydelig reduktion af SBP-variabiliteten og gav tilstrækkelig kontrol af arteriel hypertension.17 Mekanismen for den additive virkning af disse to lægemiddelklasser, der blev anvendt i den foreliggende undersøgelse, er ikke klarlagt. Dihydropyridiner som nifedipin forårsager akut natriurese og diurese18 , hvilket resulterer i et langvarigt tab af natrium og vand.19 Denne virkning er sandsynligvis også til stede med amlodipin.20 Tab af natrium og vand fører til aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet efter behandling med dihydropyridinkalciumantagonister, hvilket afspejler en stigning i de cirkulerende koncentrationer af angiotension II. Disse virkninger opvejer sandsynligvis delvist den blodtrykssænkende effekt af dihydropyridiner.20 Tilsætning af en ACE-hæmmer blokerer stigningen i angiotensin II-aktiviteten og potenserer således virkningen af calciumkanalblokkere på blodtrykket. ACE-hæmmere kan også potentiere virkningen af dihydropyridiner ved at puste den baroreflexmedierede stigning i hjertefrekvensen sekundært til vasodilatation som følge af calciumkanalblokkere eller ved indirekte at hæmme det sympatiske nervesystem.1 Amlodipin og lisinopril monoterapi gav et lignende fald i blodtrykket i vores undersøgelse, men der blev bemærket en større blodtrykssænkende effekt med kombinationen af de to lægemidler. Morgan og Anderson rapporterede en højere blodtrykssænkende effekt med kombinationen af lave doser enalapril og felodipin.6
Kortvirkende dihydropyridiner er kendt for at producere reflekstakykardi. I den foreliggende undersøgelse gav amlodipinmonoterapi ikke anledning til takykardi, især ikke i stående stilling. ACE-hæmmeren captopril i kombination blokerede effektivt den nifedipininducerede takykardi.10 Vi fandt ingen signifikante ændringer i hjertefrekvensen, hvilket tyder på, at der ikke er nogen væsentlig stimulering af det sympatiske nervesystem under amlodipinbehandling. Cappuccioet al rapporterede også lignende resultater med 5 mg amlodipin i deres undersøgelse.20
En fordel ved kombinationsbehandling er, at der er en additiv effekt på blodtrykket, så der kan gives lavere doser af begge lægemidler, hvilket afbøder bivirkningerne. Vi fandt, at forekomsten af både ødemer i fødderne og hoste var mindre under kombinationsbehandling end med hvert af lægemidlerne alene. For nylig er et kombinationspræparat, der indeholder amlodipin og benazapril, blevet godkendt til klinisk brug. Denne kombination viste sig at være mere effektiv end individuel monoterapi med betydeligt færre samlede bivirkninger, især hovedpine og ødem.21 I en undersøgelse af dosis-responsforholdet blev enalapril og felodipin givet alene og i kombination til 707 patienter, og kombinationen var forbundet med mindre perifere ødemer end felodipin alene.22 Tilsvarende forsvandt ankelødem i forbindelse med nifedipinbehandling hos tre ud af fire patienter efter tilføjelse af captopril.2324 I en anden undersøgelse var forekomsten af hævede ankler signifikant større ved felodipinmonoterapi sammenlignet med en kombination af felodipin og enalapril.6
Kombinationen af ACE-hæmmere med calciumkanalblokkere kan give andre særlige værdier.25 Der er tegn på, at reflekstakykardi i forbindelse med dihydropyridin-gruppen korrigeres af en parasympatisk påvirkning2627 , og at den ved perifere ødemer korrigeres af den postkapillære eller venodilaterende effekt af den tilsatte konverterende enzymhæmmer.24
Den store majoritet af de præparater, der i øjeblikket markedsføres, indeholder et thiaziddiuretikum eller en β-blokker med en calciumkanalblokker. Resultaterne af undersøgelser med mere nye kombinationer såsom ACE-hæmmere og calciumkanalblokkere vil give et regime, der er mere effektivt med et minimum af bivirkninger.