I 1338 var der omkring 17.000 tiggere i byen. 4.000 var på offentlig hjælp. Der var seks grundskoler med 10.000 elever, herunder piger. Fire gymnasier underviste 600 elever, herunder et par piger. De studerede litteratur og filosofi.
Af en befolkning, der blev anslået til 80.000 før den sorte død i 1349, anslås det, at omkring 25.000 var beskæftiget i byens uldindustri. I 1345 var Firenze skueplads for et strejkeforsøg af uldkarlearbejdere (ciompi), som i 1378 rejste sig i et kortvarigt oprør mod det oligarkiske styre, kendt som Ciompi-oprøret. Efter deres undertrykkelse kom byen mellem 1382 og 1434 under Albizzi-familiens, som var bitre rivaler til Medici-familien, i et oprør. Cosimo de’ Medici (1389-1464) var det første medlem af Medici-familien, der styrede byen fra bag kulisserne. Selv om byen teknisk set var en slags demokrati, kom hans magt fra et omfattende netværk af protektionisme og en politisk alliance med de nye indvandrere i byen, gente nuova. Det faktum, at familien Medici var bankfolk for paven, bidrog også til deres fremtrædende stilling. Cosimo blev efterfulgt af sin søn Piero di Cosimo de’ Medici (1416-1469), som kort efter blev efterfulgt af Cosimos barnebarn, Lorenzo, i 1469. Lorenzo de’ Medici var en stor kunstmæcen, der bestilte værker af Michelangelo, Leonardo da Vinci og Sandro Botticelli.
Florence i et træsnit fra 1493 fra Hartmann Schedels Nürnberg-krønike
Efter Lorenzos død i 1492 overtog hans søn Piero den ulykkelige regeringsmagten, men hans styre var kortvarigt. I 1494 invaderede kong Karl VIII af Frankrig Italien og trængte ind i Toscana på vej til at gøre krav på tronen i kongeriget Napoli. Efter at Piero indgik en underdanig traktat med Karl, svarede florentinerne ved at tvinge ham i eksil, og den første periode mediciherredømmet sluttede med genoprettelsen af en republikansk regering. Anti-Medici-stemningen var meget påvirket af den radikale dominikanske prior Girolamo Savonarolas lære. Med tiden mistede Savonarola imidlertid opbakning og blev hængt i 1498. Medici-styret blev først genindført i 1512. Florentinerne fordrev Medici for anden gang og genindførte republikken den 16. maj 1527.
En person med en højst usædvanlig indsigt i denne tids politiske forhold var Niccolò Machiavelli, hvis forskrifter for Firenzes genrejsning under et stærkt lederskab ofte er blevet opfattet som en legitimering af politisk hensigtsmæssighed og endog ondskab. Machiavelli blev tortureret og landsforvist fra Firenze af Medici-familien i 1513 på grund af beskyldninger om sammensværgelse, som blev forværret på grund af hans forbindelser til den tidligere republikanske regering i Firenze. På bestilling af Medici skrev Machiavelli i 1520 de Florentinske Historier, en historie om byen.
Belejringen af Firenze i 1530
Den 10 måneder lange belejring af Firenze (1529-1530) af spanierne gjorde en ende på republikken Firenze, og Alessandro de’ Medici blev hersker i byen. Belejringen medførte ødelæggelse af byens forstæder, ruin af dens eksportvirksomhed og konfiskation af borgernes formue. Alessandro, der regerede fra 1531 til 1537, var den første Medici, der brugte stilen hertug af Firenze, en titel, som den hellige romerske kejser Karl V. gav ham i 1532. I 1569 blev hertug Cosimo I ophøjet til storhertug af Toscana af pave Pius V. Medici skulle fortsætte med at regere i Toscana som storhertuger indtil 1737. Efter slaget ved Marciano i 1554 blev byens historiske rival Siena erobret, og det eneste tilbageværende område i Toscana, der ikke blev regeret fra Firenze, var republikken Lucca (senere et hertugdømme)
I renæssancens Firenze var pøbelen både almindelig og indflydelsesrig. Familier blev sat op mod hinanden i en konstant kamp om magten. Politisk set var dobbeltspil og forræderi ikke ualmindeligt, nogle gange endda inden for familierne. På trods af politisk vold, fraktionalisme og korruption eksperimenterede renæssancens Firenze med forskellige former for borgerstyring og magtfordeling. For at forsone de stridende fraktioner og familier blev der udviklet et komplekst valgsystem som en mekanisme til deling af magten. De siddende embedsmænd og udpegede embedsmænd blev hemmeligt valgt hvert tredje eller fjerde år. De lagde navnene på alle de valgte i en række poser, en for hver sesto, eller sjettedel, af byen. Der blev trukket et navn fra hver pose hver anden måned for at udgøre byens højeste udøvende myndighed, Signoria. Udvælgelsesordningen blev kontrolleret for at sikre, at ikke to medlemmer af den samme familie endte i den samme pose med seks navne.
Denne lodtrækningsordning organiserede den politiske struktur i Firenze indtil 1434, hvor Medici-familien overtog magten. For at bevare kontrollen underminerede Medici-familien udvælgelsesprocessen ved at indføre et system med valgte udvalg, som de effektivt kunne manipulere ved hjælp af frygt og favorisering. Der blev stadig afholdt borgerlige lotterier, men den faktiske magt lå hos Medicierne. I 1465 blev en bevægelse for at genindføre borgerlige lotterier stoppet af en ekstraordinær kommission fyldt med Medici-tilhængere.
Rolle inden for kunst, litteratur, musik og videnskabRediger
Den kraftige stigning i kunstneriske, litterære og videnskabelige undersøgelser, der fandt sted i Firenze i det 14.-16. århundrede, blev fremmet af florentinernes stærke økonomi, der var baseret på penge, bankvæsen, handel og med fremvisning af rigdom og fritid.
Parallelt med fritiden, der udviklede sig fra en stærk økonomi, førte kriserne i den katolske kirke (især kontroversen om det franske Avignon-papedømme og det store skisma) sammen med de katastrofale virkninger af den sorte død til en revurdering af middelalderens værdier, hvilket resulterede i udviklingen af en humanistisk kultur, der blev stimuleret af Petrarcas og Boccaccios værker. Dette gav anledning til en fornyet gennemgang og undersøgelse af den klassiske oldtid, hvilket førte til renæssancen.
Denne renæssance blomstrede lokalt fra ca. 1434 til 1534. Den standsede midt i sociale, moralske og politiske omvæltninger. På det tidspunkt havde den inspiration, som den havde skabt, sat resten af Vesteuropa i brand med nye ideer.
Florence nød godt af denne ændring i den sociale bevidsthed både materielt og kulturelt. Inden for kunsten fik de florentinske kunstneres, arkitekters og musikeres værker indflydelse i mange dele af Europa. Kulminationen af visse spekulationer om naturen af det antikke græske drama fra humanistiske lærde førte til operaens fødsel i 1590’erne.