Free Press

Hvis du leder efter forskellen mellem peptider og proteiner, er det korte svar “størrelse”.

Både peptider og proteiner er opbygget af strenge af kroppens grundlæggende byggesten – aminosyrer – og holdes sammen af peptidbindinger. Grundlæggende er forskellen, at peptider består af mindre kæder af aminosyrer end proteiner.

Men definitionen og den måde, som forskerne bruger de enkelte udtryk på, er lidt løs. Som hovedregel indeholder et peptid to eller flere aminosyrer. Og for at gøre det hele lidt mere kompliceret hører man ofte forskere tale om polypeptider – en kæde af 10 eller flere aminosyrer.

Dr. Mark Blaskovich fra Institute for Molecular Bioscience (IMB) ved The University of Queensland i Australien siger, at ca. 50-100 aminosyrer er grænsen mellem et peptid og et protein. Men de fleste peptider, der findes i menneskekroppen, er meget kortere end det – kæder på omkring 20 aminosyrer.

Der er også en vigtig variant af peptid kaldet cyclotid. Ligesom peptidet og proteinet består cyclotidet også af en kæde af aminosyrer, men i modsætning til de andre er enderne af et cyclotid samlet til en cirkel.

Som vi vil diskutere nedenfor, er denne struktur vigtig i forbindelse med fremstillingen af terapeutiske peptidbaserede lægemidler.

Med hensyn til proteiner forbeholder biokemikere generelt betegnelsen for store peptidmolekyler, som enten kan være én lang kæde af 100 eller flere aminosyrer – et “komplekst polypeptid”, om man vil – eller de kan bestå af flere aminosyrekæder, der er sat sammen.

Hæmoglobin, der findes i dine røde blodlegemer og er afgørende for at transportere ilt, er et sådant protein. Det består af fire forskellige aminosyrekæder – to med 141 aminosyrer hver og to med 146 aminosyrer hver.

Hvorfor peptider er den “næste store ting” inden for medicinsk forskning

Biokemikere er begejstrede for de muligheder, som peptider og proteiner giver som lægemidler, fordi de ofte efterligner en naturlig ligand – det stof, der interagerer med receptoren på et enzym eller en celle for at forårsage en biologisk proces – på nøjagtig samme måde som en naturlig ligand.

Dette giver peptidlægemidler mulighed for at være mere præcist målrettede med færre bivirkninger end småmolekylære lægemidler.

I kroppen er der mange forskellige hormoner, der reagerer med celler og udløser forskellige biologiske processer. Ofte er disse peptider, enten cykliske versioner eller lige, lineære versioner.

Og så er der spørgsmålet om, hvor hurtigt det peptid nedbrydes, hvilket giver nogle stabilitetsproblemer, men med hensyn til sikkerhed kan være positivt.

“Vi mener, at peptider er fremtidens lægemidler, fordi de er mere selektive, mere potente og potentielt sikrere, for når et peptid til sidst nedbrydes, nedbrydes det bare til aminosyrer, og aminosyrer er i bund og grund mad”, siger professor David Craik, der leder IMB’s Clive and Vera Ramaciotti Facility for Producing Pharmaceuticals in Plants (facilitet for produktion af lægemidler i planter).

Der er også fremstillingsmæssige overvejelser, der gør peptider attraktive – deres længde gør det muligt at syntetisere dem kemisk i modsætning til proteiner, som normalt udtrykkes i gær- eller pattedyrceller.

Så det er peptider. Hvad er anvendelsesmulighederne for proteiner?

Den mest lovende anvendelse af proteiner er som antistoffer, som i sig selv er en form for protein.

Sær inden for kræftbekæmpelse er der mange antistoffer, som enten er i klinikken eller under udvikling. To kendte eksempler er Herceptin (trastuzumab) mod brystkræft og Humira (adalimumab) mod reumatoid arthritis og andre autoimmune sygdomme.

Fordelen ved at bruge proteiner er den samme som ved lægemiddelanvendelser af peptider – de efterligner noget, der er naturligt i kroppen, eller erstatter noget, der mangler eller er beskadiget.

For så vidt angår antistoffer, bruger proteinbaserede lægemidler den samme strategi, som kroppen gør for at målrette ting. På den måde kan lægemidlet give den nødvendige specificitet, samtidig med at man undgår de off-target-effekter, som et lægemiddel med små molekyler kan have og forårsage dårlige bivirkninger.

Hvornår vil vi se nye peptidbaserede lægemidler?

Stabilitet kan være et problem, da peptider kan nedbrydes meget hurtigt, og det betyder, at det kan være svært at dosere en patient med et peptid.

Og ifølge din krop er peptider og proteiner i bund og grund bare mad, hvilket gør det ret svært at administrere peptidmedicin i oral form, da kroppen straks fordøjer dem.

“Derfor forsøger lægemiddeludviklere ofte at gå fra et peptid og efterligne det med et lille molekyle i stedet, fordi det lille molekyle potentielt har bedre egenskaber for et lægemiddel, hvor det lille molekyle forbliver længere i kroppen og kan administreres oralt,” sagde Dr. Blaskovich.

Men udfordringen er at få det lille molekyle til at efterligne peptidet.

“Den farmaceutiske industri bruger milliarder på at forsøge at gøre dette”, tilføjede Dr. Blaskovich. “Derfor er det potentielt en meget hurtigere måde at udvikle et potent, selektivt og egnet lægemiddel på, hvis man er i stand til at finde frem til lægemidler, der er peptider, i stedet for at skulle omdanne dem til små ikke-peptidiske molekyler.”

Lægemiddelindustrien er fortsat skeptisk, hovedsagelig på grund af stabilitetsproblemet, men også på grund af vanskelighederne med at få oralt indgivne peptider til at krydse tarmbarrieren og blive optaget i blodbanen.

Men intravenøs og subkutan brug af peptider som lægemidler bliver mere og mere almindelig. Der er omkring 60 FDA-godkendte peptidlægemidler på markedet, med omkring 140 peptidlægemidler i kliniske forsøg og over 500 i præklinisk (før testning på mennesker) udvikling.

Der er også anvendelser i landbruget

Mens stabiliteten af peptider er en udfordring, der skal overvindes ved anvendelse på mennesker, er det et tveægget sværd, og det kan være en fordel ved nogle anvendelser i landbruget. Den hurtige nedbrydning af peptider, der anvendes som insekticider eller fungicider, betyder, at de ikke kommer til at bestå i miljøet.

Så at skabe større stabilitet af peptider kan virke begge veje.

Hvis stabiliteten af peptidet kan skræddersys, kan man få det til at vare længe nok til at virke på afgrøden, men så også til at blive nedbrudt.

Det betyder, at det ikke vil give de langsigtede problemer som f.eks. DDT, der kan eksistere i hundreder af år.

Hvorfor er eksperterne så begejstrede for peptidlægemidler?

Cyklotider – det centrale fokus i Craiks arbejde – har et stort potentiale til at løse problemerne med stabiliteten af peptidlægemidler.

Da de strukturelt set danner en cirkel, har cyclotider ikke det svage punkt med løse ender, der fremskynder nedbrydningen af vores fordøjelsesenzymer. De er yderligere stabiliseret af flere indbyrdes forbundne krydsforbindelser, der danner en kompakt, meget stabil struktur. Dette hjælper dem med at nå deres mål intakt, selv når de indtages oralt.

Blaskovichs gruppe arbejder på to lovende peptidbaserede antibiotika til at håndtere den voksende antibiotikaresistens.

Den første af disse er at forbedre glykopeptid-antibiotikaet (peptider med sukkermolekyler på) Vancomycin ved at forsøge at gøre det til et super-vancomycin, der mere selektivt er rettet mod bakterieceller. Denne fremgangsmåde tager udgangspunkt i vancomycin som kernen, hvor der tilføjes yderligere grupper for at interagere selektivt med bakteriecellen i stedet for en pattedyrcelle.

Målet er at øge dets styrke til at dræbe bakterier og reducere de uønskede bivirkninger, det har på menneskelige celler.

Det andet forskningsprogram går ud på at udvikle antibiotika, der angriber Gram-negative bakterier – som generelt anses for at være de vanskeligere at bekæmpe. Disse peptider er cykliske lipopeptider (peptider med en fedtsyre, eller lipid, tilknyttet) med otte til 10 aminosyrer.

Du har måske allerede taget et peptidbaseret lægemiddel

Et af de mest kendte peptidbaserede lægemidler er exenatid, som markedsføres under navnet Byetta. Det bruges til at hjælpe med at kontrollere blodsukkeret hos patienter med type 2-diabetes.

Det virker ved at øge insulinproduktionen som reaktion på måltider og er en syntetisk form af det peptid, der findes i giften fra Gila-uhyret – en giftig øgleart, der er hjemmehørende i USA og Mexico.

Det er et lineært peptid, der indeholder 39 aminosyrer, og som blev udviklet for ca. 10 år siden, og som nu anvendes i vid udstrækning.