Free Press

I. Transplantation Hjerteafstødning:

Som det er tilfældet med alle transplanterede faste organer, er hjerteallotransplantatet udsat for immunmedieret afstødning, da modtagerens immunsystem genkender donorhjertet som fremmed væv. Der findes to generiske typer af afstødning: cellulær afstødning (den mest almindelige type) og antistofmedieret afstødning.

Cellulær afstødning forekommer hos 20-40 % af patienterne i løbet af de første seks måneder efter transplantationen og sporadisk herefter. Det er den type sen afstødning, der ofte ses i forbindelse med utilsigtet lave immunosuppressive lægemiddelniveauer eller efter perioder, hvor patienten ikke overholder medicineringsregimer, sidstnævnte er en situation, der kan ses i forbindelse med depression, ofte hos unge patienter.

Det er en overvejende T-cellemedieret proces og er forbundet med infiltration af mononukleære celler og kardiel myocytnekrose på endomyokardialbiopsi, som er “guldstandarden” for diagnosticering af celleafstødning. Den kan være forbundet med venstre ventrikel dysfunktion enten i form af diastolisk stivhed eller systolisk svigt med et fald i LV ejektionsfraktion og deraf følgende udvikling af typiske tegn og symptomer på hjertesvigt.

Akut antistofmedieret afstødning er blevet anerkendt som en reel enhed i de senere år. Den er medieret af modtagerens udvikling af antistoffer, der ofte er rettet mod donorens HLA-antigener, og fører ofte til de samme kliniske konsekvenser som celleafstødning. Den er også forbundet med senere udvikling af kardiel allograftvaskulopati (CAV)

II. Diagnostisk bekræftelse: Er du sikker på, at din patient har transplantationshjerteafstødning?

Der findes ingen ufejlbarlige kliniske kriterier til bekræftelse af denne diagnose. En patient med en hjertetransplantation, der præsenterer sig med tegn og symptomer på hjertesvigt, bør anses for at have akut afstødning, indtil andet er bevist.

A. Anamnese Del I: Mønstergenkendelse:

I de tidlige faser af hjertafstødning kan symptomerne være vage og uspecifikke og omfatte træthed og utilpashed eller kvalme. Senere vil den hjertetransplanterede patient med akut afstødning normalt have symptomer, der kan henvise til og er typiske for udviklingen af hjertesvigt, herunder dyspnø ved anstrengelse, ortopnø, paroxysmal natlig dyspnø og ødemer.

Symptomer kan i høj grad omfatte ubehag i højre øvre kvadrant af maven, hvilket skyldes strækning af leverkapslen som følge af forhøjet centralt venetryk. En patient vil ofte erklære, at han begynder at føle sig som før transplantationen.

Afstødning er lejlighedsvis forbundet med atrielle arytmier, og patienterne bør udspørges om forekomsten af hjertebanken eller svimmelhedstanker og bør indlægges i en overvåget seng, hvis de indlægges på hospitalet. Arytmier er ikke diagnostiske for afstødning, men bør øge mistanken om, at der er tale om afstødning.

Fysiske tegn er normalt de tegn, der er forenelige med hjertesvigt hos enhver patient (dvs. lungerytmer, udspilede halsvener, forstørret/spændende lever, perifert ødem). Udviklingen af et blodtryk, der er lavere end normalt for patienten (uden en indlysende årsag som f.eks. dehydrering), er et særligt ildevarslende tegn. Vågnende takykardi, normalt i intervallet 90-110, er normalt for det transplanterede hjerte, men markante stigninger i forhold til baseline har samme ildevarslende betydning som et lavere blodtryk.

B. Historie del 2: Prævalens:

Som nævnt ovenfor forekommer akut celleafstødning hos 20-40% af hjertetransplantatmodtagere i løbet af de første seks måneder efter transplantationen. Den er noget hyppigere hos kvindelige recipienter og tegner sig for ca. 12% af dødsfaldene i løbet af det første postoperative år. Cellulær afstødning kan være en følge af manglende overholdelse af medicinering, hvilket er en situation, der er mest udbredt i den unge befolkning.

Forekomsten af akut antistofmedieret afstødning er mindre klar, men den er meget mere almindelig hos patienter, der var “sensibiliseret” over for HLA-antigener før transplantationen. Sådanne patienter omfatter dem, der havde været udsat for transfusioner, ofte i forbindelse med tidligere hjerteoperationer, og også multiparøse kvinder. Der er visse tegn på, at det kan forekomme efter posttransplantations-sensibiliseringsbegivenheder, såsom transfusioner eller endda vaccinationer.

C. Historie del 3: Konkurrerende diagnoser, der kan efterligne transplantationshjerteafstødning.

Andre årsager til hjertesvigt skal overvejes hos den posttransplanterede patient. Tilstedeværelsen af en perikardieeffusion, der især er almindelig tidligt postoperativt, kan føre til perikardietamponade og de fleste af de tegn og symptomer, der er nævnt ovenfor.

Sidst efter transplantationen kan udviklingen af allograftvaskulopati føre til systolisk eller diastolisk venstre ventrikel (LV) og/eller højre ventrikel (RV) dysfunktion. På grund af hjertets denerverede status er transplantationspatienter ikke i stand til at opleve den subjektive fornemmelse af angina pectoris, så manglende brystsmerter udelukker ikke denne diagnose. Lejlighedsvis kan infektiøse komplikationer, såsom cytomegalovirus (CMV) og bakteriel sepsis, føre til myokardiebetændelse og dysfunktion og er en anden diagnostisk overvejelse.

D. Fysiske undersøgelsesresultater.

Fysiske undersøgelsesresultater ved afstødning af hjertealloplastik er de samme som ved hjertesvigt. Blodtrykket kan være lavere end normalt og pulsen højere end normalt for patienten. Feber er usædvanlig. I svære tilfælde kan der være tegn på lavt hjertevolumen som mental obtundation og kolde, klamme ekstremiteter.

E. Hvilke diagnostiske undersøgelser bør udføres?

Flere laboratorieundersøgelser og en billeddannende undersøgelse bør overvejes for at hjælpe med at bekræfte diagnosen.

Hvilke laboratorieundersøgelser (hvis nogen) bør bestilles for at hjælpe med at fastslå diagnosen? Hvordan skal resultaterne fortolkes?

1a. “Guldstandard”

Den “guldstandard” diagnostiske test for afstødning af hjertealloplastik er endomyokardialbiopsi. Denne invasive procedure udføres normalt på et erfarent hjertekateterlaboratorium og anvender normalt fluoroskopi og bruger den højre indre jugulære tilgang med et specialiseret bioptom-instrument til at udtage tre eller fire prøver af myokardiet fra højre ventrikelseptum.

Denne procedure er ganske sikker i erfarne hænder og er kun forbundet med sjældne komplikationer. Der findes en internationalt standardiseret patologi-klassifikationsskala for den histologiske sværhedsgrad af akut hjertafstødning.

Prøverne bør fortolkes af en erfaren hjertepatolog, som er fortrolig med at anvende denne klassificeringsskala. Hvis der er mistanke om antistofmedieret afstødning, bør der indhentes immunohistokemisk og serologisk test for eksistensen af og titre af donorspecifikke antistoffer.

1b. Mulige alternativer.

I de seneste år er der blevet udviklet et muligt ikke-invasivt alternativ til endomyokardialbiopsi med potentiale til at screene lavrisikopatienter, der er fri for afstødning. Det er baseret på en blodprøve (kaldet Allomap), der analyserer perifere blodleukocytter, og har en rimelig negativ prædiktiv værdi. Den er imidlertid ikke blevet korreleret med antistofmedieret afstødning, og den er lige så dyr som en biopsi. Nyere og opmuntrende metoder, der er ved at blive undersøgt, omfatter blodanalyser for cirkulerende donor-DNA.

Hvilke billeddiagnostiske undersøgelser (hvis nogen) bør bestilles for at hjælpe med at fastslå diagnosen? Hvordan skal resultaterne fortolkes?

Der findes ingen røntgenundersøgelser, der er nyttige til at stille diagnosen hjerteafstødning. Det transthorakale ekkokardiogram er mest nyttigt til at udelukke perikardieeffusion og til at vurdere systolisk funktion, og det er normalt den første diagnostiske undersøgelse, der udføres.

Mængden af faldet i systolisk funktion er korreleret med situationens hastende karakter, og fald på >10% i ejektionsfraktion bør føre til udførelse af en endomyokardialbiopsi i mangel af andre indlysende årsager, såsom iskæmi eller sepsis.

Et 12-lead elektrokardiogram er også vigtigt for at vurdere for ændringer, der tyder på alternative diagnoser, såsom iskæmi eller infarkt. Afstødning kan være forbundet med et generaliseret fald i EKG-spændingen i fravær af en perikardieeffusion, men der er egentlig ingen patognomiske EKG-tegn på afstødning i øvrigt. Rejektion er lejlighedsvis ledsaget af atriale arytmier, især i den tidlige postoperative periode, men de er ikke pålidelige indikatorer.

III. Behandling.

Behandlingen af akut afstødning af hjertealloplastik indebærer generelt en forstærkning af immunosuppressionen; intensiteten af den anvendte forstærkning vælges ud fra den kliniske eller histologiske sværhedsgrad af afstødningsepisoden. Både cellulær og antistofmedieret afstødning behandles med højdosis kortikosteroider, normalt 500 til 1.000 mg methylprednisolon intravenøst dagligt i 3 dage. Ved milde episoder, især hos langtidspatienter, kan genoptagelse af oral prednison med 1 mg/kg/dag i 3 dage med efterfølgende nedtrapning sikkert anvendes.

Akut celle- eller antistofmedieret afstødning i forbindelse med tegn på hæmodynamisk kompromittering kræver normalt yderligere behandling ud over kortikosteroider, og denne behandling bør så vidt muligt anvendes af læger og i et center med erfaring med behandling af transplantatmodtagere. Det mest almindelige næste middel, der anvendes, er kaninantithymocytglobulin (rATG), et polyklonalt antistofpræparat, der er rettet mod alle T-celler. Det gives som en intravenøs infusion på 1,5 mg/kg (op til 125 mg) dagligt i 3 dage.

Akut antistofmedieret afstødning kan behandles alene med kortikosteroider, når den er mild. ATG anvendes normalt som ovenfor, når der er hæmodynamisk ustabilitet. Efterfølgende anbefales det, at patienten gennemgår plasmaferese for at fjerne de cirkulerende antistoffer, der medierer afstødningen.

Plasmaferese kræver indsættelse af et centralt venekateter, og der foretages en plasmavolumenudveksling dagligt eller hver anden dag i mindst fem behandlinger. Patienter med hæmodynamisk ustabilitet, alvorlig dysfunktion af transplantatet eller høje titre af donorspecifikke antistoffer kan kræve en mere intensiv indledende behandling (dvs. daglig plasmaferese) og en længere behandlingstid.

Et plasmaferesekursus bør umiddelbart efterfølges af infusion af intravenøst immunoglobulin (IVIG) for at undgå rebound af antistofniveauer. Dette gives som en infusion på 2 g/kg (ikke over 140 g), fordelt over 2 på hinanden følgende dage, med den første dosis påbegyndt inden for 4 timer efter den sidste plasmaferesebehandling. Rituximab (monoklonalt anti-CD20-antistof) gives undertiden efterfølgende for at forlænge faldet i antistofproduktionen.

Protokollerne varierer på forskellige transplantationscentre, men omfatter normalt disse komponenter

A. Umiddelbar behandling.

Den umiddelbare behandling af akut afstødning bør omfatte administration af højdosis kortikosteroider, som nævnt ovenfor. En omhyggelig vurdering af patienten kan afsløre behovet for diuretisk behandling eller endog inotropisk støtte i alvorlige tilfælde. I de fleste tilfælde bør behovet for inotropisk støtte indebære indlæggelse på intensivafdelingen (ICU) med hæmodynamisk overvågning.

B. Fysisk undersøgelse Tips til vejledning i håndtering.

Hjertefrekvenser, der ligger væsentligt over og blodtryk, der er væsentligt lavere end patientens sædvanlige baseline, er ildevarslende tegn, ligesom tegn på hjertesvigt og en tredje hjertelyd hos en patient med en afstødningsepisode. Opløsning af disse tegn vil signalere en vellykket behandling. Manglende en sådan klinisk forbedring eller forværring af et af disse fund tyder på manglende respons på behandlingen.

C. Laboratorieundersøgelser til overvågning af respons på og justeringer af behandlingen.

Der er kun få eller ingen laboratorieundersøgelser til overvågning af afstødningsbehandlingens succes ud over en opfølgende endomyokardialbiopsi. En samlet vurdering af patientens niveau af klinisk stabilitet og forbedring af den hæmodynamiske status (hvis den er blevet kompromitteret) er vigtigst.

Et opfølgende ekkokardiogram til vurdering af genoprettelse af systolisk funktion (hvis den er blevet kompromitteret) er vigtigt; funktionen kan være permanent nedsat, men forbedres normalt med effektiv behandling.

Fortsættende tegn på hæmodynamisk ustabilitet, især behov for inotrope midler, er et ildevarslende fænomen og kan kræve mekanisk cirkulatorisk støtte og/eller empirisk yderligere afstødningsbehandling. Opfølgende endomyokardialbiopsi anbefales generelt ca. to uger efter afstødningsbehandlingens forløb.

D. Langtidsbehandling.

Langtidsbehandling efter behandling af en akut afstødningsepisode hos en hjertetransplanteret modtager indebærer omhyggelig opfølgning af immunosuppressive lægemiddelniveauer for at sikre, at de forbliver inden for de terapeutiske intervaller, og også omhyggelig overvågning for infektiøse komplikationer, som kan opstå i perioder med intensiveret immunosuppression.

Hvis den systoliske funktion fortsat er kompromitteret, skal der anvendes standardbehandling for systolisk dysfunktion, og doser af betablokkere og angiotensin-konverterende enzymhæmmere (ACE-hæmmere) skal iværksættes og titreres efter tolerance.

E. Almindelige faldgruber og bivirkninger ved behandlingen

De mest almindelige utilsigtede bivirkninger eller følgevirkninger af afstødningsbehandling er udvikling af opportunistiske infektioner og udvikling af malignitet. Modtagelighed for infektiøse komplikationer er rutinemæssigt forventet hos alle patienter med kronisk immunosuppression; modtageligheden er meget større i perioder med intensiveret immunosuppression, som det er tilfældet med afstødningsbehandling. Anerkendelse af, at denne høje modtagelighed eksisterer under vinduet for afstødningsbehandling bør føre til en lav tærskel for vurdering af eventuelle klager, såsom feber eller hoste, som kunne være tegn på en alvorlig infektion.

Alle patienter, der kræver kronisk immunosuppression, har en højere end gennemsnitlig prævalens af malignitet, hyppigst de maligniteter, der involverer huden og det lymfatiske system. Det er sjældent, at man ser kræft efter en enkelt afstødningsepisode, men patienter, der er så uheldige at have flere episoder, der kræver forstærkning af immunosuppressionen, bør overvåges nøje.

IV. Håndtering med co-morbiditeter

Brug af højdosis kortikosteroider til afstødningsbehandling hos patienter med glukoseintolerance eller åbenlys diabetes medfører normalt en midlertidig forringelse af glukosekontrollen, og doserne af diabetesmedicin skal ofte ændres i overensstemmelse hermed.

Patientrådgivning er ekstremt vigtig i tilfælde, hvor afstødningsepisoden skyldes, at patienten ikke overholder den immunosuppressive behandling. Patienterne skal vide, at de kan dø eller blive invalideret som følge af en alvorlig afstødningsepisode, og at regelmæssig overholdelse af medicinen er af største betydning. Ud over dette er det vigtigt at understrege patientens erkendelse af tegn og symptomer på hjertesvigt (normalt ikke et problem hos patienter, der alle har haft avanceret hjertesvigt før transplantationen) og af mulige infektiøse komplikationer.

A. Passende profylakse og andre foranstaltninger til forebyggelse af genindlæggelse.

Det er hensigtsmæssigt at følge immunosuppressive lægemiddelniveauer meget nøje i et stykke tid efter en afstødningsepisode og ikke lade dem falde til selv nær subterapeutiske intervaller.

VI. Hvad er evidensen for specifikke anbefalinger for håndtering og behandling?

“The International Society of Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of heart transplant recipients. Task force 2: Immunosuppression og afstødning”. J Heart Lung Transplant. vol. 29. 2010. pp. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. “Gene-ekspressionsprofilering til overvågning af afstødning efter hjertetransplantation”. New Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. “Cirkulerende cellefrit DNA muliggør ikke-invasiv diagnose af afstødning af hjertetransplantation”. Sci Transl Med. vol. 6. 2014. pp. 241-8.