H&O Hvad er definitionen af højresidig vs. venstresidig tyktarmskræft?
AV I analysen af Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/SWOG 80405-forsøget, som vi præsenterede på årsmødet 2016 i American Society of Clinical Oncology (ASCO), definerede vi højresidig tyktarmskræft som kræft i cecum og det opstigende tyktarm op til hepatisk bøjning. Venstresidig tyktarmskræft omfatter kræft i miltbøjningen og kræft i regioner distalt fra miltbøjningen, herunder endetarmen. Den tværgående tyktarm forbinder venstre og højre side og er i gennemsnit betydeligt kortere end højre og venstre side. Der forekommer færre kræfttilfælde der, og af hensyn til klarheden udelod vi patienter med kræft i den tværgående tyktarm fra vores analyse. Faktisk ændrede tilføjelsen af disse tilfælde til enten venstre eller højre side ikke vores resultater.
H&O Hvad er de særlige kendetegn ved højre- og venstresidige tumorer?
AV Hvis vi tænker på det embryologisk, udspringer højre side af tyktarmen af mellemtarmen, og venstre side udspringer af bagtarmen. Den tværgående tyktarm består af dele af begge strukturer. Man mener, at en større del af den tværgående tyktarm kommer fra mellemtarmen end fra bagtarmen, selv om dette er ret varierende.
Vi har først for nylig, i løbet af de sidste 5-10 år, fastslået, at de dele af tyktarmen, der stammer fra mellemtarmen og bagtarmen, er forskellige. Vi har f.eks. observeret, at flade polypper er mere tilbøjelige til at forekomme på højre side end på venstre side. Disse adskiller sig fra de have-variety-polypper, der typisk giver anledning til kræft.
Højresidige tumorer er mere tilbøjelige til at udvikle sig hos patienter, der har en genetisk disposition for kolorektal cancer, herunder patienter med Lynch syndrom eller mikrosatellitinstabilitet. Desuden er tumorer med BRAF-mutationer, som er et dårligt prognostisk tegn ved kolorektal cancer, også mere tilbøjelige til at opstå i højre side.
En anden forskel mellem højresidige og venstresidige kræftformer er, at højresidige tyktarmskræftformer har tendens til at blive diagnosticeret meget senere end venstresidige tyktarmskræftformer. Denne kliniske observation afspejler tendensen til, at højresidede tyktarmskræftformer først giver symptomer, når de er relativt fremskredne. Afføringen er flydende i højre side af tyktarmen, og blindtarmen er en stor og bred struktur, så de tarmsymptomer, der typisk varsler tilstedeværelsen af tyktarmskræft – såsom smerter, kramper eller blokering – opstår først, når der er dannet en omfattende masse, undertiden over mange år.
H&O Hvilke forskelle i genekspressionsprofiler er der fundet?
AV Vi er først nu begyndt at undersøge og udrede de molekylære forskelle mellem tumorerne i de 2 sider. Flere forskellige grupper er kommet med deres egen version af de molekylære undertyper. Guinney og kolleger offentliggjorde den førende undersøgelse om dette emne i 2015 i Nature Medicine. Ved at se på forskellige ekspressionsarrays fandt de frem til 4 veldefinerede undertyper (nogle grupper har defineret 5 undertyper), som afspejler de måder, hvorpå kolorektal cancer opfører sig biologisk. Disse typer er ikke tilfældigt fordelt over hele tyktarmen; de har en tendens til at være på den ene eller den anden side. I sidste ende er det, der betyder noget, ikke tumorens sidetal, fordi sidetal er blot et surrogat for de typer tumorer, der har tendens til at forekomme på den pågældende side.
H&O Hvilke undersøgelser har undersøgt den prognostiske eller prædiktive værdi af tumorens sidetal?
AV Så vidt jeg ved, var den første undersøgelse, der fandt forskelle i udfaldet, en undersøgelse foretaget af Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB af O’Dwyer og kolleger, som blev offentliggjort i Journal of Clinical Oncology i 2001. I alt 1120 patienter med metastatisk kolorektal cancer blev tilfældigt fordelt på 1 af 5 arme. Forskerne fandt, at overlevelsen var 15,8 måneder hos patienter med venstresidige primærtumorer og 10,9 måneder hos patienter med højresidige tumorer, hvilket er en forskel på ca. 5 måneder. Var det fordi behandlingen virkede bedre hos patienterne med venstresidede tumorer, eller havde disse patienter en bedre underliggende prognose? Undersøgelsen var ikke i stand til at besvare dette spørgsmål.
I CALGB/SWOG 80405-undersøgelsen, som vi analyserede, viste vi, at tumorsidethed har både prognostisk og prædiktiv værdi ved metastatisk kolorektal cancer. En af fordelene ved dette forsøg var, at den samlede overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) ikke var forskellig, alt efter om patienterne fik bevacizumab (Avastin, Genentech) eller cetuximab (Erbitux, Lilly) i tillæg til kemoterapi med 5-fluorouracil (5-FU), leucovorin og oxaliplatin (FOLFOX) eller med 5-FU, leucovorin og irinotecan (FOLFIRI). Vi fandt, at tumorer i højre side var klinisk forskellige fra tumorer i venstre side. Blandt patienter med KRAS-wildtypesygdom var OS og PFS bedre hos patienter med venstresidige primærtumorer. Desuden var OS og PFS bedre med bevacizumab end med cetuximab hos patienter med højresidede primærtumorer. Derfor kan bevacizumab være en bedre førstelinjebehandling til patienter med højresidige primærtumorer uanset deres KRAS-status.
Tumorsidethed gav også prognostisk værdi i en undersøgelse, som Tejpar og kolleger offentliggjorde i JAMA Oncology i 2016. Denne retrospektive analyse af patienter med RAS-wild-type metastatisk kolorektal cancer fra CRYSTAL (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) og FIRE-3 (FOLFIRIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment of KRAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer) viste, at de med venstre side af kræften havde en bedre prognose uanset behandling – deres OS, PFS og objektive responsrate var alle bedre. Undersøgelsen viste også, at patienter med venstresidige tumorer havde mere gavn af førstelinjebehandling med FOLFIRI plus cetuximab end af FOLFIRI alene eller FOLFIRI plus bevacizumab. Patienter med højresidige tumorer havde kun begrænset gavn af disse standardbehandlinger.
Disse undersøgelser fra Europa viser konsekvent, at patienterne klarer sig meget bedre med cetuximab end med bevacizumab, hvorimod vores arbejde her i USA ikke har påvist nogen overlegenhed af cetuximab i forhold til bevacizumab. Vi har kæmpet med at forklare denne forskel i resultaterne.
En forskel er, at ca. en tredjedel af befolkningen i vores undersøgelse – fra USA og Canada – havde højresidig kræft, mens kun 22 % af dem i FIRE-3-populationen – fra Tyskland og Østrig – havde højresidig kræft. Vi antog, at den relative ubalance i forhold til den højre side kan have ført til dårligere resultater i den amerikanske undersøgelse hos patienter, der modtog cetuximab, på grund af den højere procentdel af højresidige tumorer i denne gruppe. Derfor foretog vi en modelundersøgelse, hvor vi vægtede vores patientudsnit for at afspejle den samme fordeling af venstre vs. højre side som i FIRE-3-populationen. Vi fandt, at tumorsidethed tegnede sig for en del af forskellen mellem de 2 undersøgelser, men ikke hele forskellen.
Et andet vigtigt punkt om disse 2 undersøgelser og andre, der ligner, er, at kun første-linjebehandling var påbudt. Det betyder, at virkningerne af efterfølgende behandlinger er stort set umulige at frasortere, og at nogle af forskellene kan tilskrives faktorer som f.eks. behandlingsmønstre.
Hvad alle undersøgelserne har vist – CALGB/SWOG 80405, FIRE-3 og CRYSTAL – er, at antistoffer mod endothelial growth factor receptor (EGFR) i gennemsnit ikke giver en meningsfuld fordel for patienter med højresidig kræft, uanset RAS-status. Gælder dette for alle patienter, eller er der måske nogle patienter, som kunne have gavn af disse midler? Kan disse data om første linje af cetuximab desuden anvendes på brugen af cetuximab som anden linje?
Der er 2 undersøgelser, der har undersøgt, hvordan tumorsidethed kan påvirke, hvor godt cetuximab virker ud over første linje behandling. En undersøgelse af Brulé og kolleger reanalyserede data fra National Cancer Institute of Canada (NCIC) Clinical Trials Group CO.17 (A Phase III Randomized Study of Cetuximab and Best Supportive Care Versus Best Supportive Care in Patients With Pretreated Metastatic Epidermal Growth Factor-Positive Colorectal Carcinoma) og konkluderede, at tumorplacering i colon er stærkt prædiktiv for PFS-fordel af cetuximabbehandling ved refraktær metastatisk colorectal cancer. Blandt patienter med kolorektal cancer af KRAS-wildtype forbedrede cetuximab kun PFS hos patienter med venstre side af sygdommen. Lignende resultater blev set af Moretto og kolleger i en undersøgelse fra 2016, hvor single-agent anti-EGFR-antistoffer ikke gavnede patienter med højresidig metastatisk colorectal cancer uden mutationer i RAS eller BRAF.
H&O Har disse resultater yderligere implikationer?
AV I teorien kan vi måske forklare nogle undersøgelsesresultater, som vi finder forvirrende. For eksempel viste New EPOC-forsøget (Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy) af Primrose og kolleger, at patienter med kolorektal cancer af KRAS-wildtype, som havde resektable levermetastaser, klarede sig dårligere, hvis de fik et EGFR-antistof plus kemoterapi, end hvis de fik kemoterapi alene. Dette var et resultat, der virkede ulogisk og var uforeneligt med forventningerne. Hvis denne undersøgelse imidlertid havde inkluderet en stor procentdel af patienter med højresidig colorectal cancer – og det har jeg for nylig erfaret, at den ikke gjorde – kunne det forklare resultaterne. Vi har tydeligvis været på vildspor, når det drejer sig om RAS. Vi troede, at det var den dominerende onkogen generelt, men det er det ikke på højre side. Der er en helt ny forskningslinje, som vi er nødt til at gå i gang med nu.
H&O Hvilken igangværende forskning ser på sidedness?
AV Vores gruppe har foretaget en molekylær analyse af patienter med metastatisk kolorektal cancer for at hjælpe med at forklare, hvad der foregår hos disse patienter. Vores arbejde er blevet bremset af vores ven og kollega Daniel Sargents uventede død, som har været den vigtigste biostatistiker for så mange store onkologiske forsøg, så vi har måske eller måske ikke resultaterne klar til at fremlægge på det næste ASCO-årsmøde.
Informationer
Dr. Venook har modtaget forskningsmidler fra og fungeret som rådgiver for Genentech, Roche, Merck Serono og Bristol-Myers Squibb.
Læseforslag
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Coloncancerens placering (højresidig versus venstresidig) som prognostisk faktor og en forudsigelse af fordelene ved cetuximab i NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. The consensus molecular subtypes of colorectal cancer. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Placering af primær tumor og fordel af anti-epidermal growth factor receptor monoklonale antistoffer hos patienter med RAS og BRAF wild-type metastatisk colorectal cancer. Onkolog. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Fluorouracilmodulation i kolorektal cancer: manglende forbedring med N-phosphonoacetyl-l-asparaginsyre eller oral leucovorin eller interferon, men forbedret terapeutisk indeks med ugentlig 24-timers infusionsskema – en Eastern Cooperative Oncology Group/Cancer and Leukemia Group B-undersøgelse. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Systemisk kemoterapi med eller uden cetuximab hos patienter med resektable colorectale levermetastaser: det nye randomiserede kontrollerede EPOC-forsøg. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al; FIRE-3 investigators. FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab til behandling af metastatisk kolorektal cancer (FIRE-3): en post-hoc-analyse af tumordynamikken i den endelige undergruppe af RAS-wildtypen i dette randomiserede åbne fase 3-forsøg med åben etikette. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials . JAMA Oncol. 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Indflydelse af primær (1º) tumorplacering på den samlede overlevelse (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) hos patienter (pts) med metastatisk colorectal cancer (mCRC): analyse af CALGB/SWOG 80405 (Alliance) . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).