Free Press

Anastomotiske kanaler, kendt som kollaterale kar, forbinder et område, der forsynes af en epikardial koronararterie, med det område, der forsynes af en anden . Kollaterale arterier udgør derfor en alternativ kilde til blodforsyning til myokardiet, der er blevet truet af okklusiv koronararteriesygdom, og de kan bidrage til at bevare myokardiets funktion i forbindelse med koronararteriesygdom (Figur 1).

Mens deres vækst ofte antages at være initieret af iskæmi, er kollaterale arterier også til stede hos personer, som ikke har koronar sygdom . Det er klart, at andre faktorer synes at spille en vigtigere rolle.

Og selv om den kollaterale blodgennemstrømning efter epikardial koronar okklusion kan være tilstrækkelig hos nogle patienter til at opfylde myokardiets behov i hvile, er den fremherskende opfattelse, at den kollaterale cirkulation generelt ikke er tilstrækkelig til at opfylde myokardiets behov under træning og måske ikke forhindrer myokardiskæmi under koronar okklusion. For at forebygge myokardiskæmi under akut karokklusion anses et flow på 20-25 % generelt for at være tilstrækkeligt til at sikre den blodforsyning, der er nødvendig i hvile . En ud af fire patienter uden koronararteriesygdom har tilstrækkelige collateraler sammenlignet med en ud af tre patienter med koronararteriesygdom . Årsagerne til dette er ikke fuldt ud forstået, men genetiske faktorer spiller sandsynligvis en rolle .

Vurdering af det kollaterale kredsløb

Hvordan kan kollaterale funktion måles? Bortset fra situationen med en kendt kronisk total koronar okklusion findes der på nuværende tidspunkt ingen teknik til at kvantificere den kollaterale cirkulation non-invasivt hos mennesker. Den nemmeste strategi er den visuelle vurdering af kollaterale arterier ved koronarangiografi. Dette kan udføres på en semikvantitativ måde som beskrevet af Rentrop et al. . Rentrop-metoden indebærer ballonokklusion af den kontralaterale koronararterie, hvilket sjældent udføres. Kollaterale kar fra patenterede til okkluderede klassificeres fra grad 0 (ingen synlig fyldning af nogen kollateralkanal), grad 1 (fyldning af sidegrene af den okkluderede arterie, uden at farvestof når det epikardiale segment), grad 2 (delvis fyldning af det epikardiale kar) og grad 3 (fuldstændig fyldning af det epikardiale kar med kollaterale kar) .

I stedet anvender de fleste klinikere og investigatorer Rentrop-scoren uden okkludering af de kontralaterale kar. Et patenteret kontralateralt koronararterie øger imidlertid modtrykket i dette kollaterale modtagende område, hvilket undervurderer graden af kollateralisering. Denne visuelle metode har flere andre begrænsninger: Det er ikke en meget objektiv måling, og den påvirkes af blodtrykket og kontrastinjektionens styrke samt filmningens varighed.

Den i øjeblikket mest nøjagtige vurderingsmetode måler det såkaldte kollaterale flowindeks (CFI). Der findes to metoder: Den ene er baseret på Doppler-hastighedsmålinger, som er begrænset af hyppige artefakter. Den anden er mere præcis og er baseret på trykmåling. Ved Doppler-metoden kan kollateraliseringen af en bestemt koronararterie måles ved at placere en Doppler-sensor tippet guide wire. Derefter skal det antegrade flow gennem kranspulsåren blokeres med en angioplastikballon. Den strømningshastighed, der måles med Dopplersensoren distalt for det okkluderede kar, stammer fra kollateraler. Derefter angioplastiseres karret, således at der ikke er nogen tilbageværende læsion, og flowhastigheden måles igen, hvilket repræsenterer flowet gennem det normale kar. Den kollaterale strømningshastighed sammenlignes derefter med strømningshastigheden gennem den åbne koronararterie og angiver den procentdel af den normale blodgennemstrømning, der kan bevares via den kollaterale cirkulation i tilfælde af en pludselig karokklusion .

Trykbaseret CFI

Trykindekset for det distale tryk under karokklusion divideret med det systemiske blodtryk, begge subtraheret med det centrale venøse tryk, måler en trykafledt CFI. Det centrale venøse tryk skal tages i betragtning som et modtryk . En anden, enklere, billigere og meget nøjagtig måde at måle den kollaterale funktion på er et intrakoronart elektrokardiogram (EKG) . Undersøgelser har defineret en tærskel for ST-segmentelevation ≥0,1 mV under en 1 til 2 minutters karokklusion med en angioplastikballon for at definere utilstrækkelig kollateralisering. Hvis patienten desuden udvikler brystsmerter under ballonokklusion af karret, kan dette betragtes som et tegn på utilstrækkelig kollateral funktion.

Alle tre metoder, Rentrop-score, CFI og intrakraniel EKG, forudsiger de kliniske resultater og er derfor nyttige . Til forskningsformål er CFI klart overlegen, fordi det er en kontinuerlig værdi, mens Rentrop-score er en ordinal værdi og EKG en dikotom variabel. CFI er derfor mere informativ og øger den statistiske styrke.

Der er beskrevet andre metoder, f.eks. “wash-out collaterometry”, hvorved tiden til kontrastfarvestoffets clearance distalt fra en ballonokluderet arterie måles. Udvaskningen er hurtigere, jo bedre karret er kollateraliseret . I modsætning til ovennævnte metoder har ingen af disse dog vist en prædiktiv værdi i klinisk praksis.

Determinanter for den kollaterale cirkulation

Graden af kollateralisering varierer betydeligt fra patient til patient. I mange år har man ment, at iskæmi har været den underliggende stimulus for kollateral vækst. Ingen undersøgelse kunne imidlertid direkte bevise en kausal rolle for iskæmi i induktionen af kollateral vækst.

Kliniske undersøgelser har beskrevet flere uafhængige kliniske og angiografiske variabler, der korrelerer med graden af kollateralisering. Hos raske personer omfatter disse hypertension og hvilepuls , mens variabler hos patienter med koronararteriesygdom omfatter sværhedsgraden af koronarstenose , længere varighed af angina pectoris , proximal læsionsplacering , og længere varighed af læsionsokklusion (Tabel 1).

Mekanismen for kollateralvækst (arteriogenese)

Den vigtigste udløser for kollateralvækst, kaldet arteriogenese, er tangentiel væskeskubbelastning på endotelniveau sammen med rekruttering af knoglemarvsafledte mononukleære celler (Figur 2). Efter obstruktion eller okklusion af en større arterie udvikles der en stejl trykgradient på tværs af de allerede eksisterende kollaterale anastomoser. Denne trykgradient er drivkraften for en stigning i blodgennemstrømningen gennem de kollaterale arterioler, hvilket fører til et øget skubspændingsstress, som igen aktiverer det kollaterale arteriolære endothel. Den nøjagtige måde, hvorpå den kollaterale endothelcelle registrerer forskydningsspændingen, er endnu uopklaret. ‘Mekanosensation’ er en multifaktoriel proces, og det accepteres i øjeblikket, at det ikke kun er visse mekanosensitive kanaler på endotheloverfladen, der er nødvendige for at omdanne den fysiske kraft til et cellulært respons, men at det snarere er cellen som helhed, herunder dens cytoskelet, og det endotheliale glykocalyx, der fungerer som mekanosensor. Der findes dog visse kationkanaler på celleoverfladen, som anses for at være direkte receptorer for mekaniske kræfter (f.eks. shear stress: aktiveret endothelium kan til gengæld sætte yderligere gang i arteriogeneseprocessen). Celleadhæsionsmolekyler (intercellulært adhæsionsmolekyle 1 (ICAM1), vaskulært celleadhæsionsmolekyle 1 (VCAM1)) opreguleres for at lette adhæsionen af cirkulerende mononukleære celler. Samspillet med tilstødende glatte muskelceller fører til produktion af nitrogenoxid (NO) og andre pro-arteriogene molekyler. Ud over tangential fluid shear stress udgør cyklisk stress i den kollaterale arteriole et andet middel til at aktivere endothelet og øge den kollaterale proliferation. Her løber signaltransduktionen bl.a. via aktivatorprotein 1 .

Forståelsen af de fysiske processer ved shear stress og dens stærke indflydelse på kollaterale arteriers vækst har ført til undersøgelse af kunstige modeller for overdreven shear stress. I en femoral arteriovenøs shunt dyremodel, hvor der blev skabt en kirurgisk anastomose mellem femoralarterien og venen distalt i forhold til okklusion af femoralarterien stærkt sænkede distalt tryk (svarende til venetryk), hvilket øgede trykgradienten, shear stress og endelig kollaterale arterievækst . Genoprettelsen af blodgennemstrømningen efter okklusion af femoralarterien i denne model oversteg let 100 % (af den kontralaterale, ikke-forbindte side), hvilket viser, at den kollaterale arterielle blodgennemstrømning faktisk kan overgå blodgennemstrømningen i det sunde kredsløb. For at dissekere den molekylære mekanisme for den shearstressinducerede stimulering af kollaterale arterievækst blev der udført en helgenome-ekspressionsanalyse fra udviklede kollaterale arterier i kaninens baglår. Profilering af hele genomet afslørede actinbindende Rho-aktiverende protein (ABRA) som en af de aktører, der var mest stærkt opreguleret og derfor potentielt med en stærk kausal rolle i arteriogenese. Faktisk bekræftede overekspression og knockout-forsøg ABRA’s pro-arteriogene rolle. Yderligere forskning i de nøjagtige molekylære mediatorer af shear stress afslørede, at kalciumkanalen TrpV4 induceres af shear stress og dens fysiske eller farmakologiske aktivering for at stimulere arteriogenese . Efter komplekse signalmekanismer, som ligger uden for rammerne af denne gennemgang, ændres genekspression og post-transskriptionel modulering i endotelcellen og fører til øget aktivering og ekspression af nitrogenoxidsyntaser (NOS2 og NOS3), som begge ikke blot forårsager vasodilatation, men også stimulerer kollateral arteriel proliferation og vækst .

Disse molekylære ændringer fører til en lokal tiltrækning og aktivering af perifere blodmonocytter. De er de vigtigste celler i denne proces. Cirkulerende monocytter transmigrerer gennem endothelet; de bliver aktiveret og udskiller matrixnedbrydende produkter såsom matrixmetalloproteinaser (MMP’er), hvilket fører til udadgående arteriel remodellering. De frigiver også andre cytokiner, som orkestrerer processen med arteriogenese. F.eks. kemoattraktanter for yderligere monocytter såsom monocyte chemoattractant protein 1 (MCP-1), mitogene faktorer, der fører til glat muskelcelleproliferation såsom platelet-derived growth factor (PDGF) og tumor necrosis factor α (TNFα). Sidstnævnte fremmer kollateraldannelse via sin p55-receptor, som det er blevet påvist i en knockout-model hos mus .

Dertil kommer, at det har været diskuteret, om pluripotente stamceller fra knoglemarv, der er hjemtaget til endothel, kan give anledning til dannelse af nye vaskulære vægkomponenter . Rekruttering af disse cirkulerende progenitorceller (reguleret af balancen mellem nitrogenoxid/reaktive oxygenarterier) kan relateres til det molekylære grundlag for collateraldannelse.

Det er vigtigt at bemærke, at collaterale arterier ofte regredierer, når shearstimulansen er ophørt. Denne proces kaldet “pruning” giver i sidste ende få kollaterale arterier af stor kaliber i stedet for et stort antal små anastomoser.

Sammenfattende er den nuværende forståelse, at kollateralvækst (kaldet arteriogenese) sker via en remodelleringsproces af allerede eksisterende små kollateraler (kollateral remodellering). Det adskiller sig fra angiogenese, vækst af nye kapillærkar, som induceres af iskæmi. Collaterale vækst induceres derimod af væskeskubbelastning i præformede collaterale kar forårsaget af en trykgradient mellem området proximalt for en koronar stenose og det lavtryksområde efter stenose. Shearstresset på endothelceller stimulerer produktionen af nitrogenoxid og MCP-1, hvilket fører til tiltrækning af monocytter, der spiller en central rolle i orkestreringen af kollateral remodellering, herunder tiltrækning af endotheliale progenitorceller .

Klinisk betydning af koronar kollateraler

Den kliniske relevans er blevet omdiskuteret gentagne gange, da anastomoserne ofte ikke er i stand til at genoprette flowet til normale niveauer . Faktisk blev tilstedeværelsen af kollateraler nogle gange endda antaget at betyde en forværret prognose.

I forbindelse med et akut infarkt er det blevet påvist, at koronarkollateraler har betydning for bevarelse af myokardiefunktionen , begrænsning af infarktstørrelsen og positiv indflydelse på postinfarktremodellering . Øget kollateralt flow var også forbundet med mindre behov for intra-aortisk ballonpumpning efter perkutan koronarintervention (PCI) og bedre myokardieblødningsgrad . Tilstedeværelsen af kollateraler synes også at reducere dødeligheden hos patienterne, primært på grund af en lavere frekvens af kardiogent chok . Sådanne observationer støtter det synspunkt, at kollateralt flow er en modificerende faktor, der er i stand til at afhjælpe de skadelige virkninger af åreforkalkning på kardiovaskulær morbiditet og mortalitet.

Til dato har 12 undersøgelser undersøgt effekten af kollateraler på mortalitet. Den første af disse undersøgelser blev offentliggjort i 1971 i New England Journal of Medicine. Kun tre af disse forsøg viste en klar fordel for kollateraler. Denne inkonsekvens bidrog faktisk ikke til at løse striden . Inkonsistensen kan delvist forklares med den metode til vurdering af kollateraler, der blev anvendt i de fleste af undersøgelserne; kollateraler blev “kvalificeret” visuelt under koronarangiografien . Dette er en ret grov fremgangsmåde. Intrakoronar flow eller trykbaserede metoder (kollateralt flow-indeks) ved hjælp af en tryk- eller Dopplersensor-tipet guidekabel er mere nøjagtige . Relevansen af den kollaterale cirkulation i tilfælde af en kronisk total okklusion af en koronararterie med normal venstre ventrikelfunktion er ret indlysende. Der findes endog ekstreme eksempler på patienter med okklusion af venstre hovedarterie eller okklusion af tre kar med kun milde symptomer . Ud over disse anekdotiske beviser viste en samlet analyse af de ovennævnte 12 undersøgelser (herunder 6 529 patienter) klart, at veludviklede kollateraler generelt er forbundet med en reduceret dødelighed . I gennemsnit blev dødeligheden reduceret med ca. 35 % (figur 3).

Selv om kollateraler synes at have en beskyttende effekt, der balancerer alle tilgængelige beviser, har man fundet, at de er forbundet med en højere risiko for restenose. En metaanalyse af 7 undersøgelser, der rekrutterede i alt 1 425 patienter, viste, at patienter med god kollateralisering har en 40 % højere risiko for restenose sammenlignet med patienter med dårlig kollateralisering . Det er imidlertid uklart, om denne sammenhæng er kausal, eller om kollateraler blot udgør en risikomarkør. Det kunne være en indikation for funktionen af kollateraler, der forhindrer tilstrækkelig flow gennem det stentede kar. Potentielt ville kollateralerne have været i stand til at forsyne det underliggende myokardie alene i disse situationer, hvilket ville gøre stentning unødvendig. Uanset hvad synes kollateraler at være en nyttig og let tilgængelig markør på individuelt patientniveau til brug for den kliniske beslutningsproces. Hos patienter med bedre udviklede kollateraler bør kardiologer forsøge at reducere risikoen for restenose ved at anvende lægemiddeleluterende stents i stedet for stents af nøgent metal eller ved at ordinere cilostazol .

Terapeutisk potentiale

Flere strategier til at forbedre den kollaterale funktion er blevet afprøvet (tabel 1). Den vigtige rolle, som shearstress og monocytter spiller, er begge blevet anvendt som mål for terapeutisk induktion af kollateraler. Granulocyt-macrophage colony-stimulerende faktor (GM-CSF) og granulocyt-koloni-stimulerende faktor (G-CSF) er vækstfaktorer, der øger antallet af monocytter, og de har begge vist sig at forbedre kollaterale funktioner . Deres virkningsmekanisme er sandsynligvis via deres virkning på antallet, men også på monocytternes genekspressionsprofil, og en anden mekanisme er frigivelsen af endotheliale progenitorceller fra knoglemarven . En anden terapeutisk mulighed er at øge shear stress via ekstern modpulsering eller via fysisk træning; begge strategier har vist en effekt på den kollaterale funktion. Ekstern modpulsation (ECP) kan betragtes som en simulering af fysisk træning, idet den øger forskydningskræfterne på endothelcellerne. Det er gentagne gange blevet vist, at det reducerer symptomerne hos patienter med angina pectoris, men virkningsmekanismen har været ukendt i årevis. Det første kontrollerede forsøg i en gruppe patienter med koronararteriesygdom, der gennemgik et 30-timers program med højtryks-ECP (300 mmHg) og i en gruppe, der gennemgik sham-ECP ved 80 mmHg inflationstryk, har vist en relevant forbedring af den kollaterale funktion (CFI) mellem baseline og opfølgning efter 4 uger .

Et andet lovende middel til at øge væksten i de kollaterale arterier er nedsættelse af hjertefrekvensen ved hjælp af ivabradin. Bradykardi er kendt for at være forbundet med bedre kollateralisering (tabel 1), sandsynligvis fordi den lavere hjertefrekvens på grund af forlængelse af diastolen øger den endotheliale shear stress på grund af forlængelse af diastolen. Eksperimentelle undersøgelser viste en fordel af ivabradin på kollateralvækst . En klinisk undersøgelse for at afprøve dette koncept på mennesker er i øjeblikket undervejs (clinicaltrials.gov-identifikator NCT01039389); Tabel 2.