Free Press

Med urinsyregigtsten mener jeg ikke kun rene urinsyregigtsten, men alle urinsyregigtsten i sten. Hvis dette virker fjollet, så lad mig forklare. Urinsyre er en ejendommelig form for krystal. Lav pH-værdi i urinen forårsager dem, og behandling, der hæver pH-værdien i urinen, forhindrer dem helt og holdent. Uanset om de dannes kombineret med kalksten eller rent, er behandlingen den samme.

Hvorfor så skrupler man over procenter? Hvis jeg finder urinsyre i en sten, ser jeg på urinens pH-værdi med et gult øje. Skulle den være lav, behandler jeg den sikkert og i det øjeblik, så i det mindste denne krystal bliver forvist for evigt.

The Profligate Punished by Neglect, Edward Penny 1774 fanger det fælles motiv af overdreven kost, fedme, diabetes og gigt – de fælles manifestationer af urinsyrekrystaller. Læg mærke til mavefedtet, der er angivet af hans alt for stramme vest. Alle disse tilstande kan sænke urinens pH-værdi og føre til urinsyresten.

Denne artikel er pragmatisk orienteret og undgår overdrevne videnskabelige detaljer. Jeg har skrevet en mere mekanistisk artikel, der undersøger, hvordan den lave pH-værdi i urinen kan opstå og forårsage urinsyresten. Læs denne først, medmindre du allerede er rimelig ekspert.

Stone Analysis

Givet mit tidligere ræsonnement kalder jeg patienter, der har noget urinsyre i deres sten, for urinsyrestensdannere, men forbeholder mig retten til at bruge sammensatte navne, når det er nødvendigt. Hvis alle sten kun består af urinsyre, kalder jeg sådanne patienter for rene urinsyrestendannere. De patienter, hvis sten indeholder urinsyre og andre krystaller, kalder jeg blandede urinsyre/x-stendannere: blandede urinsyre-kalciumoxalat- og blandede urinsyre-kalciumphosphat-stendannere, som eksempler herpå.

Disse finesser i navngivningen har den praktiske værdi at minde om det evige behov for dobbelt eller flere behandlinger – for urinsyre, men også for de krystaller, der måtte være til stede.

Radiografisk vurdering

Sædvanligvis viser urinsyresten sig dårligt på rutinemæssige flade røntgenbilleder, der kun indeholder kulstof, nitrogen og oxygen og ingen tungere atomer som f.eks. calcium. På CT-scanninger ser de ikke anderledes ud end kalksten, men den radiografiske tæthed kan måles og har tendens til at være lavere. Som det påpeges i denne artikel, er der forskel på maskinernes resultater, og vurderingen kan derfor være mindre perfekt. Scannere med dobbelt energi er mere præcise, men også udsat for mange potentielle artefakter. Flere rapporter tyder derimod på, at CT-målinger af radiografisk tæthed pålideligt kan skelne urinsyresten fra kalksten.

En rimelig nuværende opfattelse er, at lavere radiografisk tæthed er et glimrende fingerpeg om urinsyre i sten, men langt fra så definitivt som stenanalyse er. Jeg tøver med at klassificere en patient alene på skanningsbeviser.

Pigmenterede sten og krystaller

Som sten forårsager urinsyresten de sædvanlige problemer med smerter, obstruktion, blødning og infektion. Men de har nogle særlige kendetegn. Det mest indlysende er stenens farve – rød til orange, fordi krystallerne optager en række forskellige pigmenter, der for det meste stammer fra nedbrydning af hæmoglobin. For nylig har forskere bestemt strukturen af et af disse pigmenter – urorosein. Nogle gange passerer groft eller fint orange eller rødt grus, der består af urinsyrekrystaller.

Hurtig krystallisering og stenvækst

Da krystallerne ikke dannes som et komplekst gitter som calcium med oxalat eller med fosfat, men blot som urinsyre, der krystalliserer med sig selv, kan processen være hurtig at påbegynde og kræver meget lidt overmætning. Mere teknisk sagt er den energi, der kræves for at skabe krystallen, relativt lav. Dette betyder, at den øvre grænse for metastabilitet – den overmætning, der er nødvendig for at indlede krystaldannelsen, ikke er langt fra opløseligheden, så værdier over 1, selv om de er under 2, kan være tilstrækkelige. I praksis betyder det, at udbrud af overmætning i løbet af dagen kan give anledning til grusbyger og stenvækst.

Dertil kommer, at urinen indeholder meget urinsyre. Almindeligt dagligt tab af oxalat er måske 25 – 50 mg omtrentlig, sammenlignet med 600 – 1.000 mg urinsyre. De store mængder, der er til rådighed, kombineret med den hurtige og nemme krystaldannelse og -vækst, gør det muligt for stenene at forstørre sig hurtigt og opnå meget store størrelser, nok til at fylde nyrebækkenet og kalicierne – såkaldte hjørnesten.

Akut urinsyre-nefropati

Meget ualmindeligt kan pludselig nedsættelse af urinens pH kombineret med lavt urinvolumen forårsage krystalliseringer i de terminale samleledninger med akut nyresvigt. Dette var engang ikke ualmindeligt under behandling af maligniteter, men moderne opmærksomhed på urinsyreoverskud fra tumoraflivning har gjort det faktisk sjældent. I dag forventer man ikke at se det bortset fra usædvanlige situationer.

Urikinsyreovermætning

Jeg har lavet tallene til dette afsnit på ny, men ud fra en dejlig datafil, der blev konstrueret for nogle år siden af Joan Parks, som var min videnskabelige kollega fra 1976 til hendes pensionering for ca. 8 år siden. Hendes arv af kuraterede datafiler understøtter en stor del af mit offentlige forfatterskab nu, og hun fortjener en plads i det.

Virkninger af urinens pH-værdi

Veddikesyrekrystaller dannes som alle andre krystaller på grund af overmætning. I dette tilfælde varierer denne overmætning bemærkelsesværdigt med urinens pH.

I figuren varierer overmætningen fra 0,01 til 10 gange. Den stiplede linje ved 1 repræsenterer ligevægt, eller mætning, det niveau, hvor der hverken dannes eller opløses krystaller. Den vandrette akse viser urinens pH-værdi. De stiplede linjer ved 5,5 – sur urin og 6 hverken sur eller basisk urin er til visuel reference.

De små punkter er hver en 24 timers urin fra patienter og normale mennesker. Som en gammel persisk krumsabel kurver punkterne nedad fra 8 til 0,03, efterhånden som pH stiger fra 4,5 til 7,5.

Effekter af urinvolumen

Urinvolumen har betydning. Lave mængder (rødt) 0,5 til 1 liter/dag giver højere overmætning end 1 til 1,5 liter/dag (grønt), og 1,5 til 2 og over 2 liter/dag (blåt og sort) sænker overmætningen gradvist.

Men pH overtrumfer volumen. Ved pH 5,5 varierer hvis afstand fra rød til sort overmætningen mellem ca. 2 og 5 gange (brug linjerne som gennemsnit), mens en forhøjelse af pH fra 5,5 til 6 bringer næsten alle punkterne ned under 1. Under 5,5 er stort set ingen punkter under 1 ved selv over 2 liter urinvolumen dagligt.

Effekter af urinsyreudskillelse

Når vi taler om udskillelse af urinsyre, er vi nødt til at indsætte en note om de involverede molekylære arter.

Form af urinsyre i urinen

Urinsyre er en svag syre, hvilket betyder, at den kan optage eller donere en proton til vand. Når den har sin proton, neutraliserer denne proton en stor del af dens ladning, så vandmolekyler kan ikke selv danne ladningsbindinger med den for at holde den i opløsning. Det betyder, at molekylet bliver meget dårligt opløseligt og har en tendens til at krystallisere.

Når det mister sin proton i opløsning, har det et ladet sted, som vand kan forholde sig til, og det kræver også en modion, som i urin vil være natrium-, kalium- og ammoniumion. Disse “salte” af urat – navnet for urinsyre, når den har afgivet sin proton og er en ladet ion – kan selv danne krystaller, ligesom calcium og oxalat danner et salt – calciumoxalat – der kan krystallisere. Men alle tre salte har en langt højere opløselighed end selve urinsyren.

Effekt af urinsyreudskillelsen på overmætningen

Når vi måler og rapporterer urinsyreudskillelsen, viser vi summen af alle salte og syren i ét tal. Det er klart, at denne sum skal påvirke overmætningen, men effekten er relativt lille, fordi så meget afhænger af pH, der fastsætter procentdelen af urinsyre i sig selv – den fraktion, der har sin proton og derfor er dårligt opløselig.

Her står rød, grøn, blå og sort for henholdsvis under 500, 500 til 750, 750 til 1.000 og over 1.000 mg/d urinurinsyreudskillelse. Som for urinmængden betyder den samlede mængde urinsyre noget; en femdobbelt stigning fra under 500 mg til over 1.000 mg/døgn øger overmætningen ved pH 5,5 fra ca. 1,2 til ca. 3 gange.

Urin-pH hos stendannere

Man antager, at urinens pH hos urinsyrestendannere må ligge under urinens pH hos andre former for stendannere, og talrige anmeldelser og casebeskrivelser har vist, at dette er rigtigt.

Mine egne indsamlede data gør pointen så godt som nogen.

Punktfordelingen lige nedenfor viser individuelle 24 timers urin-pH-målinger i urinen for calciumoxalat (blå), calciumphosphat (grøn) og urinsyre (rød) stendannere. Her medtager jeg blandt urinsyre stendannere dem med både rene og blandede sten.

Calciumoxalat stendannere pH varierer meget med et gennemsnit på omkring 5,8 pH-enheder. Calciumphosphatstensdannere ligger i gennemsnit en del højere – omkring 6,4.

Urinsyrestensdannere ligger i et surt område. Deres gennemsnit ligger omkring 5,3 – 5,4, og kun en lille smule få punkter ligger over 6. Så urinsyrestensdannere producerer en meget sur urin sammenlignet med andre stendannere, og pH-værdien ligger præcis i det område, der producerer overmætning, som kan drive dannelsen af urinsyresten og holde dem i ro eller få dem til at vokse.

For at se dette skal du blot se tilbage på graferne, der viser overmætning i forhold til urinens pH-værdi. Under 5,5 værdier ligger næsten alle over 1 – opløselighed – hvilket betyder, at krystaller kan dannes og vokse.

UA-fraktion i sten

Jeg har sagt, at enhver urinsyre i sten betyder, at pH skal hæves, fordi i det mindste den del af stenbyrden måske opløses eller i det mindste ikke vokser.

Figuren nedenfor viser urinens pH-værdi forbundet ikke med typen af patient – calciumoxalat, calciumphosphat eller urinsyregigt stendanner, men med den fraktion af en given sten, der består af urinsyre.

Blå betyder ingen urinsyre overhovedet. Rød betyder, at 100 % af stenen består af urinsyre, og lyserød og grøn mindre mængder. Med nogle få spredte punkter som undtagelser går sten, der hovedsageligt består af urinsyre, med urin-pH-værdier for det meste under 5,5.

Diagrammet gør en pointe, som vi ofte taler om, men sjældent viser. Oxalsyre har en meget lav pKa – er en stærk svag syre. Så det har ladninger til rådighed for binding til calcium, der meget næppe med urin pH hele vejen ned til 4,5, omkring den laveste værdi menneskelige nyrer opnår. Så disse stenkrystaller er ligeglade med pH.

Mangel på blandede sten

Jeg gør også opmærksom på en anden pointe, som en patient fremhævede i en kommentar til denne artikel, og som jeg undlod at nævne i den oprindelige version. Af alle sten, der indeholder noget urinsyre, i det mindste i min samling af data, består de fleste hovedsageligt af urinsyre. Kan du se, hvor de røde – rene urinsyre-sten udgør den største masse i figuren lige ovenfor?

Det betyder ikke, at det er ualmindeligt, at der er patienter, der laver både kalk- og urinsyresten – blandede stendannere. Grafen viser selve stenene. Personer, der danner begge former for sten, har brug for behandling med alkali, så de holder op med at danne urinsyrekrystaller. De kan også have brug for behandling mod deres kalksten. Sten, der både indeholder urinsyre og calcium – som regel calciumoxalat – betyder, at patienterne kan have brug for behandling både mod deres urinsyrestensdannelse – det vil være alkali, og for deres calciumstensdannelse.

Så i sidste ende, uanset om stenene er blandede, eller patienterne danner både urinsyre- og calciumsten, er svaret det samme: Behandling mod begge krystaller.

Lav pH uden tarmsygdom

Genetiske faktorer

I identiske tvillingestudier havde pH i urinen kun 60 % overensstemmelse sammenlignet med over 90 % for calciumudskillelse. I en større undersøgelse synes urin-pH at være lige så arvelig som urinkalciumudskillelse. Det er interessant, at sådanne kosttræk som sukker-, calcium- og proteinforbrug, der kan påvirke stendannelsen, også havde en betydelig arvelighed.

Systemiske lidelser

Historisk set har urinsyresten været forbundet med gigt. En nylig, men kortfattet gennemgang gentager denne kendsgerning. Ligeledes en anden gennemgang.

Da lav pH-værdi i urinen driver urinsyrekrystallisering, må man spørge, om man kan forvente, at nogle typer patienter kan forventes at producere sure uriner. Svaret er, at de mest almindelige er overvægtige, ældre, diabetikere, hypertensive og tilbøjelige til en beskeden nedsættelse af nyrefunktionen. Fedme i sig selv, uden at der nødvendigvis er tale om åbenlys diabetes, korrelerer med lavere pH-værdi i urinen på en progressiv måde – med stigende fedme falder pH-værdien i urinen.

Resistens over for insulinets virkning – såkaldt insulinresistens – anvendes ofte som et generelt paradigme til at omfatte den generelle klasse af abnormiteter, der sænker pH-værdien i urinen. Metabolisk syndrom, en blanding af insulinresistens med lipid- og vaskulære abnormiteter, er forbundet med nyresten. Men ikke til urinsyresten i sig selv. Forsøg på at knytte urinsyresten til tarmbakterier – brug af det genetisk definerede biom – mislykkedes i en lille undersøgelse at afsløre nogen art, der er unik for urinsyresten.

Nyrernes fysiologi

Mindst én specifik abnormitet, der producerer den lave pH, er en utilstrækkelig produktion af ammoniak, hvormed nyrerne kan fjerne syre. Jeg planlægger en anden artikel om urinsyrestensdannelse, der vil gennemgå de underliggende sygdomsmekanismer, og ønsker ikke at belaste denne tekst med flere detaljer. De linkede artikler fra gruppen på UT Southwestern Medical School giver adgang til det bedste aktuelle arbejde om emnet. Helt grundlæggende reagerer urinsyrestendannere på syrebelastning med mindre ammoniak end normale mennesker. Insulinresistens frembringer sandsynligvis den nyre tubulus abnormitet.

Spørgsmålet er komplekst, hvilket illustreres af en nylig publikation, der ikke fandt noget bevis for lavt ammoniakindhold i urinsyregigt hos urinsyregigtstendannere. Men betingelserne i denne undersøgelse – rene målinger foretaget hos urinsyregigtstendannere med sammenligninger med normale intervaller har næppe nogen styrke til at teste ammoniakhypotesen.

I en elegant analyse af en enkelt patient påpeger Kamel og hans kolleger to forhold, som jeg bruger i mit eget arbejde. Urinammoniak skal ses i forhold til urinsulfat – nettosyrebelastningen. Ligeledes var den lave urinammoniak i deres tilfælde ledsaget af en høj urincitrat – dette sker, når proximale tubulusceller anser sig selv for at være i en alkalisk tilstand, der ville medføre et fald i ammoniakproduktionen.

Jeg har tilladt mig lidt mere om urinens pH-værdi, end det måske er ideelt, og vil slutte her. Enten vil jeg skrive en anden artikel om dette emne eller udvide denne med mine egne data om ammoniak og citrat.

Intestinal Causes

Intestinal Diseases

Alle organiske årsager til diarré kan sænke urinens pH, fordi væskerne indeholder mærkbart bicarbonat, den vigtigste blodbuffer. Til gengæld øger nyrerne syreudskillelsen som kompensation. Dette kræver både en stigning i ammoniakudskillelsen og en sænkning af pH-værdien i urinen. Almindelige situationer er bl.a. resektion af tyndtarmen ved f.eks. Crohns sygdom og delvist eller fuldstændigt tab af tyktarmen. Sidstnævnte, ileostomi, kan forårsage markant alkali tab med sur urin og urinsyresten.

Chroniske tarmvæsketab udtømmer også kroppens natrium og kalium. 24-timers urinen er meget værdifuld til vurdering af begge dele, da udskillelseshastigheden falder med sådanne tab. Repletion med en blanding af natrium- og kaliumalkali er ofte værdifuld.

Bariatrisk kirurgi

Hvor værdifulde de end er, kan de resultere i både enterisk hyperoxaluri og kronisk alkalitab, så der opstår calciumoxalat- og urinsyresten. Førstnævnte er mere almindelige. Denne nylige og fremragende gennemgang beskriver nye stenhyppigheder, men stenanalyser rapporteres ikke i stor udstrækning, så jeg kan ikke oplyse om balancen mellem calciumoxalat- og urinsyrekrystaller. Behandling med kaliumalkali anbefales for at øge citrat og pH.

Overbrug af afføringsmidler

Ved at øge Gi væske- og alkali tab kunne man tro, at disse lægemidler ville forårsage urinsyresten. Faktisk viser en nylig gennemgang af rapporterede tilfælde – ikke mange! – tyder på, at hovedsagelig lave urinmængder fra væsketab forårsager kalksten. Ikke urinsyre, faktisk, men ammoniumuratsten er blevet dokumenteret. Jeg formoder, at de repræsenterer induktion af ammoniakproduktion som følge af kaliumudtømning fra diarréen. Når ammoniakken stiger, kan urinens pH-værdi stige på trods af tab af alkali, og den højere pH-værdi vil begunstige ammoniumsyreuratsaltet.

Hvad sker der ved behandling

I princippet vil kaliumalkali i den rette dosis hæve urinens pH-værdi og afskaffe urinsyredannelsen. Virkeligheden i praksis har lidt mindre perfektion.

Dette er data fra mit eget arbejde.

De oprindelige pH-værdier for urinen før behandling er øverst i figuren, til reference, med rødt. Under dem, i lyserøde firkanter, viser behandlingsdataene et stort skift mod høj urin-pH, således at et flertal af værdierne ligger over forbehandlingsværdierne. Men nogle patienter tog ikke deres medicin, og hos nogle fejlberegnede jeg den nødvendige dosis.

Selv med denne naturlige variation i lægens hensigt og patientens villighed var skiftet i pH med behandlingen drastisk i min egen praksis.

Givet den stærke dominans af pH over overmætningen besluttede jeg ikke at tilføje en figur, der viser, at overmætningen faldt – det ville være overflødigt.

Behandlingskompleksiteter

Kalium

Og selv om kaliumalkali – kaliumcitrat eller kaliumbicarbonatpræparater er en oplagt og meget anvendt behandling, kan den type patienter, det drejer sig om – ofte ældre, diabetikere – ikke tåle store mængder ekstra kalium uden at øge serumkaliumet. Især almindelige og effektive blodtryksmedicin som angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller receptorblokkere kan forværre risikoen. Typisk er de fleste klinikere opmærksomme på problemet og går videre på baggrund af serumkaliumniveauet, og om nyrefunktionen er normal eller ej. Nogle gange bruger jeg en lav dosis thiaziddiuretikum sammen med kaliumcitrat – det diuretikum, der skal fremme det renale kaliumtab. Dette kan gøre det muligt for patienterne at få mere alkali uden risiko for at hæve serumkalium.

Natrium

I tarmsygdommene kan natriumudtømningen være stor nok til, at man ønsker at bruge natriumalkali. Jeg foretrækker billige natriumbicarbonattabletter købt i håndkøb, da de er billige og lette at bruge. To giver ca. 13 mEq base.

Dosering

Jeg begynder næsten altid med 40 mEq dagligt og gentager 24 timers urinmålinger. Punktvis pH-testning af urinen med pH-papir imponerer mig aldrig som særlig nyttig, fordi resultaterne spredes, og det vigtigste er trods alt den gennemsnitlige overmætning i løbet af dagen. Disse krystaller kan dannes og opløses ret hurtigt, og man håber at opnå 24 timers gennemsnitlig SS under 1. Om natten er der klart en høj risiko på grund af de lavere urinmængder, så en natlig dosis alkali før sengetid forekommer rimelig. Hvis det er nødvendigt, øger jeg doseringen i intervaller på 20 mEq/dag.

Virkning på urinsyresten

Vandronsyre i sten har en anden betydning, end vi tillægger calciumoxalat eller calciumphosphat eller endog cystin. Denne krystal kan forebygges ved at hæve urinens pH-værdi inden for det almindelige fysiologiske område mellem 4,5 og 6. Det betyder, at en simpel alkalibehandling bør og vil forhindre sådanne krystaller i stenene. Ligeledes må en sænkning af overmætningen til under 1 i sidste ende reducere nyrestensmassen. Sagt på en anden måde: Ikke list eller specialviden, men blot vedholdenhed med alkalianvendelse må uundgåeligt stoppe urinsyrekrystallisering.

Selv om det er svært at skaffe data. Denne lille rapport fortæller, at 91% af 24 urinsyregigtstendannere, der blev behandlet med kaliumcitrat, ikke havde tilbagefald efter gennemsnitligt 31 måneder.

Ingen formelle forsøg

Et opslag på PubMed fandt ingen prospektive forsøg med forebyggelse af urinsyregigtsten.

(Til puristerne, dette var min søgning: ((“prevention and control” OR (“prevention” AND “control”) OR “prevention and control” OR “prevention and control” OR “prevention”) AND (“uric acid” OR (“uric” AND “acid”) OR “uric acid”) AND (“calculi” OR “calculi” OR “stones”))) AND Clinical Trial)

Jeg er ikke overrasket. I betragtning af alt, hvad vi ved, kan vi så tildele sådanne patienter til en kontrolgruppe, der ikke får alkali? I betragtning af den lette anvendelse bør man overhovedet forsøge at gøre det?

Jeg siger nej.