Irritabel tarmsyndrom, eller IBS, er en mangesidet lidelse, der er omgærdet af årtiers medicinsk debat om dens forvirrende patofysiologi og stigmatiseret af ubegrundet tro på, at symptomerne udelukkende er af psykologisk oprindelse. IBS er den mest almindelige gastrointestinale lidelse, som læger i primærsektoren ser, og det anslås, at 1 ud af 5 voksne i Nordamerika lider af den. IBS-patienter kan genkendes ved 3 undertyper baseret på deres fremherskende symptomer.
IBS-subtyper
- IBS med diarrédominans (IBS-D)
- IBS med forstoppelsedominans (IBS-C)
- IBS med blandet diarré/forstoppelse (IBS-M)
IBS griber ind i patienternes sociale liv, familieliv, ja selv deres uddannelse og karriere. Det er den næststørste årsag til fravær hos arbejdstagere. Siden midten af 1900-tallet er der blevet foreslået udviklende begrebsmekanismer til at forklare IBS’ mystiske indre funktioner. Stigende beviser giver stigende støtte til en teori om en dysregulering mellem hjerne-tarm-aksen samt eksistensen af en “anden hjerne” i tarmene.
Den ændrede tarmfunktion, mavesmerter og følsomhedssymptomer, der er kendetegnende for IBS, skyldes, hvad der synes at være en forstyrrelse i samspillet mellem tarmen, hjernen og det autonome nervesystem – som omfatter det parasympatiske, sympatiske og det enteriske nervesystem – eller ENS – der nu anerkendes som “hjernen nedenunder”.”
“Status for vores viden om det enteriske nervesystem har indtil for nylig været positivt middelalderlig”, siger Dr. Michael Gershon, professor og formand for Institut for anatomi og cellebiologi ved Columbia University, “men i den seneste tid har betydelige fremskridt i forståelsen af denne hjerne i tarmen resulteret i en større forståelse af dens betydning i klinisk medicin, og ikke mere end i IBS.”
Ensystemet består af et omfattende netværk af neuroner, der understøttes af glia. Enteriske glia er analoge til astrocytterne i CNS. Enteriske gliaprocesser omkranser store bundter af enteriske axoner. Tyndtarmen indeholder omkring 100 millioner nerveceller, hvilket omtrent svarer til det antal, der findes i rygmarven.
Der er to neurale plexus i ENS: et større, myenterisk plexus, der er placeret mellem muskellagene i muscularis externa, og som er hjemsted for de neuroner, der er ansvarlige for motiliteten. Et mindre, submucosalt plexus huser sensoriske celler, der taler med neuronerne i det myenteriske plexus og indeholder motoriske nerveceller, der stimulerer luminal sekretion.
Signaler fra hjernen til tarmen spiller en afgørende rolle i opretholdelsen af optimal fordøjelsesfunktion, refleksregulering af GI-kanalen og modulation af humørtilstande.
Det ENS kan regulere peristaltik og sekretion – uafhængigt af centralnervesystemet.
Hvis man klipper centralnervesystemets forbindelse til tarmen, fortsætter tarmfunktionen. ENS er afhængig af en række neuropeptider og små molekyler til at regulere både tarmmotilitet og sekretion. Videnskabelige beviser tyder stærkt på, at serotonin – eller 5HT – er et af de vigtigste signalmolekyler, der er involveret i den peristaltiske refleks – og at ændringer i serotoninsignaleringen kan være ansvarlige for IBS-symptomer. Femoghalvfems procent af det serotonin, der findes i kroppen, befinder sig i tarmen.
“Jeg foreslog først, at serotonin var en enterisk neurotransmitter i 1960’erne,” forklarede Dr. Gershon, “og i begyndelsen af 1980’erne var mit forslag blevet bekræftet, og hold af forskere fastslog, at serotonin ikke kun var en neurotransmitter, men også et signalmolekyle, der i sidste ende udløser peristaltiske og sekretoriske reflekser. I dag ved man, at tarmen har mindst syv forskellige serotoninreceptorer.”
For at tarmen kan styre sin egen adfærd og udløse eventuelle reflekser, skal den fornemme, hvad der foregår i tarmens lumen. Det gør den ved hjælp af to detektorer: tarmens intrinsiske primære afferente neuroner (IPANS) og enterochromaffinceller (EC).
“IPAN’erne aktiveres af luminalt indhold, såsom tryk, næringsstoffer eller surhedsgrad, og de er de detektorer, der mobiliserer de neuroner, der styrer blanding og fremdrift i tyndtarmen,” siger Dr. Gershon. Den store koncentration af serotonin i EC-cellerne er placeret i disse cellers basale granula, fordi serotoninet udskilles i tarmvæggen og ikke i lumen.
EEC’erne frigiver serotonin til det underliggende bindevævsrum, som indeholder de nervefibre, der udtrykker serotoninreceptorer og dermed reagerer på serotonin.
Disse receptorer omfatter 5-HT3-receptorerne, som er kendt for at sende signaler, der koder for smerte, kvalme og andre skadelige fornemmelser, til CNS. Denne serotoninfrigivelse sker som følge af slimhindestimulering.
Frigivelsen af serotonin og aktivering af interneuroner i ENS udløser en kaskade af andre neurotransmittere, såsom acetylcholin og Substance P, som exciterer peristaltiske og sekretoriske reflekser.
“Vi har nu omfattende data, der bekræfter, at serotonin stimulerer den peristaltiske refleks, når det påføres slimhindeoverfladen, og at serotonin frigives, når peristaltikken igangsættes. Vi ved også, at denne refleks forsvinder, når serotonins virkning på slimhinden blokeres,” sagde Dr. Gershon.
Desto mere vi ved om serotonins rolle i det enteriske nervesystem, jo tættere kommer vi på at skabe effektive terapeutiske midler, der kan manipulere serotonins virkning og give symptomlindring.
“Efterhånden som den sande overflod af neurotransmittere, såsom serotonin, i tarmen endelig er blevet åbenbar, er det blevet muligt at bruge disse stoffers virkning til at afdække hemmelighederne i den anden hjerne og bruge dataene til at bringe trøst til en urolig tarm,” forklarede Dr. Gershon.
Serotonin, eller 5HT, er en integreret neurotransmitter i det enteriske nervesystem, der har en dybtgående indflydelse på tarmfunktionen. Af særlig interesse er serotoninreceptorerne 5HT3 og 5HT4 – nøglemediatorer for motilitet, sekretion og endda smertefornemmelse. Når serotonin er frigivet fra enterochromaffinceller, der er placeret i tarmslimhinden, strømmer det til og binder sig til receptorerne på nerveenderne i tarmvæggen. En nøgle til normal tarmfunktion er, hvor længe det frie serotonin forbliver i tarmvæggen, når det er frigivet. Serotonintransporter eller SERT er et ekstremt vigtigt transportprotein, som er ansvarlig for genoptagelsen af serotonin fra det synaptiske rum. Hvis genoptagelsen er blokeret, kan cellerne ikke inaktivere serotonin.
“Mine kolleger og jeg har for nylig opdaget, at patienter med IBS har et betydeligt fald i serotonintransporteren, eller SERT, i cellerne, der beklæder tarmen,” siger Dr. Gershon. “Det betyder, at nogle IBS-patienter har en utilstrækkelig SERT-mekanisme, som får serotonin til at blive længere tid, hvilket udløser generende tarmændringer.”
Ud over de øgede tarmreaktioner som kramper og diarré synes smertereceptorer at være mere følsomme, så selv den mindste tarmudvidelse efter et måltid kan forårsage store smerter.
“5HT3-receptorer placeret i det enteriske nervesystem, som befinder sig i tarmvæggen, er involveret i GI-motorikken og de sekretoriske funktioner,” siger Dr. Lin Chang, lektor i medicin ved Division of Digestive Diseases, David Geffen School of Medicine. “5HT3-receptorer er også til stede på ekstrinsiske sensoriske nerver, som er afgørende for at sende signaler fra tarmen tilbage til hjernen. Så hvis tarmen udsættes for en smertefuld stimulus som f.eks. overdreven strækning eller sammentrækninger hos normale personer, stimuleres disse extrinsiske nerver, og informationen sendes til visse områder af hjernen, der er involveret i smertereaktionen. Under normale forhold aktiveres disse hjerneområder og fører til aktivering af andre nervebaner og frigivelse af kemikalier, der undertrykker og sænker smerten.
“Men denne proces synes ikke at foregå normalt hos personer med IBS. Det tyder på, at patienter med IBS måske ikke formår at bruge nedregulerende mekanismer i centralnervesystemet som reaktion på indkommende eller forventede viscerale smerter.”
I de seneste år har opdagelsen af nye terapeutiske mål, der er i stand til at regulere serotoninniveauer og -aktivitet, gjort pipelinen for IBS meget lovende. Ved at blokere eller stimulere serotoninreceptorer i tarmen er det muligt at behandle unormal tarmaktivitet hos dem, der lider af IBS.
Fremskridt i forståelsen af serotonins rolle i GI motilitet og følsomhed har ført til udvikling af 5-HT4 agonister – som har en stimulerende virkning på tarmens motilitet og sekretion – og 5HT3 antagonister – som har en hæmmende virkning på tarmens motilitet og sekretion.
“Selektive 5-HT4 agonister har vist sig at være gavnlige til at lindre symptomer på IBS med forstoppelse hos kvinder. Disse typer lægemidler stimulerer 5-HT4-receptorer, hvilket fremmer peristaltik og kloridsekretion og dermed forbedrer afføringsfrekvensen, konsistensen og endda oppustethed,” siger Dr. Chang.
De 5-HT3-antagonister, der er indiceret til IBS, er nyttige for patienter, hvis hovedklager er diarré. 5-HT3-antagonister, blokerer virkningen af serotonin på de tilsvarende receptorsteder spredt ud over det enteriske nervesystem og det ekstrinsiske nervesystem.
Forskning har vist, at 5-HT3-antagonister ikke kun reducerer afføringsfrekvensen og øger afføringsfastheden i IBS-D, men også reducerer mavesmerter og ubehag.
“Du ændrer ikke kun patientens smerteopfattelse,” forklarede Dr. Chang, “du ændrer også tarmens motilitetsvirkning. Dette kan til dels skyldes de centrale virkninger af disse midler i hjernen, men det kan også skyldes blokering af 5HT3-receptorer i det enteriske nervesystem.”
Det bør understreges, at disse selektive serotoninreceptormidler bør administreres med en hensigtsmæssig brugshåndteringsplan og ledsages af patientuddannelse.
Den 5HT3-antagonist, der anvendes til IBS, er specielt designet til behandling af IBS med diarrésymptomer og ikke til patienter med IBS med forstoppelse. Derfor ville det ikke være gavnligt og kunne endda være skadeligt at ordinere det til en patient med IBS med overvægt af forstoppelse.
Det er fortsat en prioritet at give patienterne mere effektive måder at behandle IBS og de smerter, der er forbundet med det, på. På grundlag af en amerikansk patientundersøgelse vurderer ca. 39 % af IBS-patienterne deres smerter som alvorlige, og over 50 % af IBS-patienterne er utilfredse med deres medicinering. Med fremkomsten af nye behandlingsformer, der specifikt er designet til at interagere med eller gribe ind i serotoninaktiviteten i tarmen, såsom 5HT3-antagonister og 5HT4-agonister, gør den moderne medicin nu imponerende fremskridt i retning af at ændre disse statistikker.