Organiseret væbnet modstand var den mest kraftfulde form for jødisk modstand mod den nazistiske politik i det tysk-besatte Europa. Jødiske civile ydede væbnet modstand i over 100 ghettoer i det besatte Polen og Sovjetunionen.
I april-maj 1943 rejste jøderne i ghettoen i Warszawa sig i væbnet oprør efter rygter om, at tyskerne ville deportere de resterende ghettobeboere til drabscentret Treblinka. Da tyske SS- og politienheder trængte ind i ghettoen, angreb medlemmer af den jødiske kamporganisation (Zydowska Organizacja Bojowa; ZOB) og andre jødiske grupper de tyske kampvogne med molotovcocktails, håndgranater og en håndfuld håndvåben. Selv om tyskerne, der var chokerede over den voldsomme modstand, var i stand til at afslutte de større kampe i løbet af få dage, tog det de langt overlegne tyske styrker næsten en måned, før de var i stand til at pacificere ghettoen fuldstændigt og deportere stort set alle de resterende indbyggere. I måneder efter afslutningen af ghettoopstanden i Warszawa fortsatte enkelte jødiske modstandere med at gemme sig i ruinerne af ghettoen, som SS- og politienheder patruljerede for at forhindre angreb på tysk personale.
I løbet af samme år rejste ghettobeboerne sig mod tyskerne i Vilna (Vilnius), Bialystok og en række andre ghettoer. Mange ghettokæmpere greb til våben i bevidstheden om, at størstedelen af ghettobeboerne allerede var blevet deporteret til drabscentrene; og også i bevidstheden om, at deres modstand selv nu ikke kunne redde de resterende jøder, som ikke kunne kæmpe, fra ødelæggelse. Men de kæmpede for den jødiske æres skyld og for at hævne nedslagtningen af så mange jøder.
Tusindvis af unge jøder gjorde modstand ved at flygte fra ghettoerne og ind i skovene. Der sluttede de sig til sovjetiske partisanenheder eller dannede separate partisanenheder for at chikanere de tyske besættere.
Men selv om mange medlemmer af det jødiske råd (Judenrat) samarbejdede under tvang med tyskerne, indtil de selv blev deporteret, gjorde nogle, som f.eks. den jødiske rådsformand Moshe Jaffe i Minsk, modstand ved at nægte at adlyde, da tyskerne beordrede ham til at udlevere jøder til deportation i juli 1942.
Jødiske fanger rejste sig mod deres vagter i tre drabscentre. I Treblinka i august 1943 og Sobibor i oktober 1943 angreb fanger bevæbnet med stjålne våben SS-personalet og de Trawniki-uddannede hjælpevagter. Tyskerne og deres hjælpetropper dræbte de fleste af oprørerne, enten under oprøret eller senere efter at have jagtet dem, der var undsluppet. Flere dusin fanger undslap dog deres forfølgere og overlevede krigen. I oktober 1944 i Auschwitz-Birkenau gjorde medlemmer af den jødiske specialkommando (Sonderkommando) mytteri mod SS-vagterne. Næsten 250 døde under kampene; SS-vagterne skød yderligere 200, efter at mytteriet var blevet nedkæmpet. Flere dage senere identificerede SS fem kvinder, hvoraf fire var jødiske, som havde været med til at forsyne medlemmerne af Sonderkommandoen med sprængstof til at sprænge et krematorium i luften. Alle fem kvinder blev dræbt.
I mange lande, der var besat af eller allierede med tyskerne, tog den jødiske modstand ofte form af hjælp og redning. De jødiske myndigheder i Palæstina sendte hemmelige faldskærmssoldater som Hannah Szenes til Ungarn og Slovakiet i 1944 for at yde den hjælp, de kunne, til jøder i skjul. I Frankrig gik forskellige elementer af den jødiske undergrundsbevægelse sammen og dannede forskellige modstandsgrupper, herunder Armée Juive (den jødiske hær), som opererede i det sydlige Frankrig. Mange jøder kæmpede som medlemmer af nationale modstandsbevægelser i Belgien, Frankrig, Italien, Polen, Jugoslavien, Grækenland og Slovakiet.
Jøder i ghettoerne og lejrene reagerede også på den nazistiske undertrykkelse med forskellige former for åndelig modstand. De gjorde bevidste forsøg på at bevare det jødiske folks historie og samfundsliv på trods af nazisternes bestræbelser på at udrydde jøderne fra menneskets hukommelse. Disse bestræbelser omfattede: oprettelse af jødiske kulturinstitutioner, fortsat overholdelse af religiøse helligdage og ritualer, hemmelig undervisning, udgivelse af undergrundsaviser og indsamling og gemmeligholdelse af dokumentation, som i tilfældet med Oneg Shabbat-arkivet i Warszawa, der skulle fortælle historien om jøderne i Warszawa-ghettoen på trods af dets ødelæggelse i 1943.