I 1900 foreslog Paul Ehrlich den såkaldte “sidekædeteori” om produktion af antistoffer. Ifølge denne teori har visse celler på deres overflade forskellige “sidekæder” (dvs. membranbundne antistoffer), som er i stand til at reagere med forskellige antigener. Når et antigen er til stede, binder det sig til en tilsvarende sidekæde. Derefter stopper cellen med at producere alle andre sidekæder og begynder en intensiv syntese og sekretion af den antigenbindende sidekæde som et opløseligt antistof. Selv om Ehrlichs idé adskilte sig fra den klonale selektion, var den en selektionsteori, der var langt mere præcis end de instruktive teorier, der dominerede immunologien i de næste årtier.
I 1955 fremsatte den danske immunolog Niels Jerne en hypotese om, at der allerede før enhver infektion findes et stort antal opløselige antistoffer i serummet. Når et antigen kommer ind i kroppen, vælges kun én type antistof til at matche det. Dette skete angiveligt ved, at visse celler fagocytter immunkomplekserne og på en eller anden måde replikerer antistofstrukturen for at producere mere af den.
I 1957 opstillede David W. Talmage den hypotese, at antigener binder sig til antistoffer på overfladen af antistofproducerende celler, og at “kun de celler udvælges til formering, hvis syntetiserede produkt har affinitet for antigenet”. Den væsentligste forskel i forhold til Ehrlichs teori var, at det blev antaget, at hver celle kun syntetiserede én slags antistof. Efter antigenbinding formerer cellen sig og danner kloner med identiske antistoffer.
Burnet’s klonale selektionsteoriRediger
Sidst i 1957 offentliggjorde den australske immunolog Frank Macfarlane Burnet en artikel med titlen “A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection” i det ret obskure Australian Journal of Science. I artiklen udvidede Burnet Talmages idéer og kaldte den resulterende teori for “klonale udvælgelsesteori”. Han formaliserede teorien yderligere i sin bog “The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity” fra 1959. Han forklarede immunologisk hukommelse som en kloning af to typer lymfocytter. Den ene klon virker straks til at bekæmpe en infektion, mens den anden er mere varig og forbliver i immunsystemet i lang tid og forårsager immunitet mod det pågældende antigen. Ifølge Burnets hypotese er der blandt antistoffer molekyler, som sandsynligvis med varierende præcision kan svare til alle eller næsten alle de antigeniske determinanter, der forekommer i andet biologisk materiale end dem, der er karakteristiske for kroppen selv. Hver type mønster er et specifikt produkt af en klon af lymfocytter, og det er essensen af hypotesen, at hver celle automatisk har repræsentative reaktive steder på sin overflade til rådighed, der svarer til dem i det globulin, den producerer. Når et antigen kommer ind i blodet eller vævsvæsken, antages det, at det vil sætte sig fast på overfladen af enhver lymfocyt, der har reaktive steder, som svarer til en af dets antigeniske determinanter. Derefter aktiveres cellen og undergår en proliferation for at producere en række forskellige efterkommere. På denne måde indledes en præferentiel proliferation af alle de kloner, hvis reaktive steder svarer til de antigeniske determinanter på de antigener, der findes i kroppen. Efterkommerne er i stand til aktivt at frigøre opløseligt antistof og lymfocytter, de samme funktioner som forældreformerne.
I 1958 viste Gustav Nossal og Joshua Lederberg, at én B-celle altid kun producerer ét antistof, hvilket var det første direkte bevis, der støttede teorien om klonal udvælgelse.