Free Press

Udtrykket koagulopati kan betegne problemer med hyperkoagulabilitet eller blødende diateter. Dette kapitel vil fokusere på sidstnævnte. Se kapitlerne om Dissemineret intravaskulær koagulation, Heparininduceret trombocytopeni, Antifosfolipidantistofsyndrom og Venøs hyperkoagulabilitet for yderligere oplysninger om hyperkoagulable tilstande.

Koagulationskaskaden er et komplekst samspil mellem koagulationsfaktorer, co-faktorer og enzymkomplekser, som tilsammen fører til sekundær hæmostase ved dannelse af en fibrinprop til størkning af den oprindelige trombocytprop, der er dannet ved primær hæmostase. Uden en vellykket sekundær hæmostase sker der en nedbrydning af blodproppen og blødning.

Patienter med koagulationsfaktorforstyrrelser kan have svært ved at kontrollere blødningen, især efter en udfordring som f.eks. operation eller fødsel. Alternativt kan patienterne være asymptomatiske, men have abnormiteter påvist på laboratorier, såsom forlænget protrombintid (PT) eller delvis tromboplastintid (PTT).

Den diagnostiske tilgang og håndtering vil variere afhængigt af den kliniske kontekst. Hos en patient med unormale koagulationstest på tilfældige laboratorieundersøgelser bør lægen først spørge, om fundet har klinisk relevans. Omvendt vil patienter med akut blødning have behov for øjeblikkelig intravaskulær genoplivning, mens der søges en hurtig diagnose.

Størrelser i koagulationen kan enten være medfødte eller erhvervede. Hos den blødende patient skal man overveje abnormiteter i trombocytter og det vaskulære endotel ud over koagulationsfaktorforstyrrelser.

Lavt niveau af flere koagulationsfaktorer, mangel på en enkelt koagulationsfaktor, forbrugende processer, der udtømmer koagulationsfaktorer, og inhibitorer af koagulationsfaktorer kan alle føre til utilstrækkelig dannelse af fibrinklumper og dermed blødning.

Det er nyttigt at gruppere koagulopatier bredt i processer, der forlænger PT, forlænger PTT eller forlænger begge dele.

Husk, at PT bruges til at vurdere den ekstrinsiske vej i koagulationskaskaden og påvirkes af niveauerne af faktor VII. PTT vurderer den intrinsiske vej og påvirkes af faktor VIII, IX, XI og XII. Faktor II (protrombin), V og X er fælles for både den ekstrinsiske og intrinsiske vej, og processer, der påvirker disse faktorer, vil generelt føre til forstyrrelser af både PT og PTT.

Leveren er det vigtigste sted for syntese af koagulationsfaktorer, med undtagelse af faktor VIII, som også produceres af endothelceller og celler i det reticuloendotheliale system. Faktor II (protrombin), VII, IX og X er K-vitaminafhængige.

Blødning relateret til defekter i sekundær hæmostase (koagulationsfaktorafvigelser) kan adskilles fra defekter i primær hæmostase (trombocytafvigelser) ved tidspunktet for og typen af blødning. For eksempel involverer problemer med trombocytter ofte mucocutane steder, mens problemer med koagulationsfaktorer normalt involverer dybt væv og synoviale diatheder.

I betragtning af variationen i patienternes opfattelser og beskrivelser af blødning kan brugen af et standardiseret blødningsvurderingsværktøj være en hjælp ved evalueringen af patienter med hæmostaseforstyrrelser.

Indtil en patient med mistanke om koagulopati skal man spørge om tidligere hæmostatiske udfordringer såsom kirurgi, fødsel, tandbehandlinger eller traumer. For at hjælpe med at bestemme sværhedsgraden af tidligere blødninger, spørg specifikt om episoder, der krævede hospitalsindlæggelse, transfusioner eller re-operation.

En historie med blødninger siden den tidlige barndom tyder på en arvelig blødningsforstyrrelse. Mens en positiv familiehistorie med blødningsproblemer også tyder på en arvelig koagulopati, udelukker fraværet af en familiehistorie med blødninger ikke muligheden for en arvelig blødningsforstyrrelse.

Hos patienter med mistanke om koagulopati er det af central betydning at spørge om al medicin, herunder ordineret, håndkøbsmedicin og urtemedicin. Dette omfatter aspirin, NSAID’er, clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, ticlopidin og andre lægemidler, der udøver trombocythæmmende virkninger. Warfarin- og heparinprodukter forårsager iatrogene defekter i den sekundære hæmostase.

Vitamin K er nødvendigt for metabolisme af koagulationsfaktorer. Derfor kan mangel på dette vitamin som følge af diæt eller malabsorptive processer bidrage til koagulopati. Eksempler omfatter: cystisk fibrose, primær biliær kolangitis, primær skleroserende kolangitis, biliær atresi, cøliaki, inflammatorisk tarmsygdom og korttarmsyndrom. De K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer syntetiseres i leveren. Derfor kan fremskreden leversygdom også forårsage blødning.

Warfarin blokerer leveroptagelsen af K-vitamin og hæmmer den vitamin K-afhængige carboxylase, der er ansvarlig for posttransskriptionsmodifikation af faktor II (protrombin), VII, IX og X. Mens faktor II (protrombin) og faktor X påvirker både PT og PTT, påvirker faktor VII kun PT og har den korteste halveringstid. Forlængelse af PT rapporteres typisk som det internationale normaliserede forhold (INR) og er den mest nøjagtige måling af den terapeutiske virkning af warfarin.

Heparin potenserer virkningen af antitrombin III, hvilket fører til øget inaktivering af thrombin og faktor Xa. PTT er meget følsom over for ufraktioneret heparin og anvendes til overvågning af terapeutiske heparinniveauer.

Mistanke om koagulopatier opstår normalt på grundlag af kliniske blødningstræk som beskrevet ovenfor, som derefter giver anledning til måling af PT og PTT.

I forbindelse med forlænget PT eller PTT kombineres patientens plasma med normalt plasma, og testen gentages (kaldet en blandingsundersøgelse) for at skelne mellem tilstedeværelsen af faktorinhibitorer (PT eller PTT korrigeres ikke) eller faktormangel (PT eller PTT korrigeres). Hvis blandingsundersøgelser korrigerer den forlængede PT eller PTT, kan de individuelle faktoraktivitetsniveauer måles for at identificere manglen.

I patienter med mistanke om koagulopati er det første trin i evalueringen måling af PT og PTT.

Ved undersøgelse af årsagen til en forlænget PT eller PTT (især hos en patient uden tegn på blødning) skal man overveje artefakt. For lidt blod i prøven eller heparinforurening kan føre til forlænget PT eller PTT. Blodprøver, der er hæmolyserede, ikteriske, lipæmiske eller indsamlet fra patienter med polycytæmi, kan have kunstigt forlænget PTT.

Når artefakt er udelukket, vurderes det om der anvendes antikoagulantia, såsom Coumadin, heparin eller direkte trombininhibitorer. Blandingsundersøgelser skelner mellem faktormangler (som korrigeres med blandingsundersøgelser) og inhibitorer (som ikke korrigeres med blandingsundersøgelser).

Når der er mistanke om faktormangel, kan ætiologien normalt bestemmes ved at kontrollere et begrænset antal faktorer, idet følgende forhold skal tages i betragtning:

• Faktor II (protrombin), VII, IX og X er K-vitaminafhængige.

• Faktor VII er den eneste faktor, der påvirker PT uden at påvirke PTT.

• Leveren er det vigtigste sted for syntese af koagulationsfaktorer, med undtagelse af faktor VIII, som også produceres af endothelceller og celler i det reticuloendotheliale system.

For eksempel hos en patient med forlænget PT, der korrigeres med en blandingsundersøgelse, som har tegn på leversygdom, men også risikofaktorer for vitamin K-mangel, vil kontrol af faktor V og VII kunne skelne mellem de to mulige ætiologier. Mangler på enten faktor V eller faktor VII kan føre til forlænget PT, men faktor V er ikke K-vitaminafhængig og bør derfor være normal ved K-vitaminmangel. Alternativt kan et forsøg med vitamin K-substitution skelne mellem disse to entiteter.

På samme måde kan faktor VIII hos en patient med forlænget PT og PTT være nyttig til at skelne mellem dissemineret intravaskulær koagulation (DIC) og alvorlig leversygdom. Ved DIC er alle faktorer forbrugt, så faktor VIII vil være lavt. Selv i forbindelse med alvorlig leversygdom bør faktor VIII-niveauerne imidlertid være normale, da faktor VIII også produceres i endothelet.

Selv om retningslinjerne anbefaler mod rutinemæssig koagulationstest præoperativt, “screenes” patienter, der planlægges til invasive indgreb, ofte for blødningsrisiko med test af trombocytetal og PT/PTT.. Denne laboratorie-“screening” bør imidlertid aldrig erstatte indhentning af en blødningsanamnese fra patienten. En grundig blødningsanamnese anbefales for alle patienter, selv dem med normale “screeningtest”, da der findes blødningsforstyrrelser, hvor PT og PTT er normale, men hvor der forekommer livstruende forsinket blødning efter traumer (faktor XIII-mangel). Der er dokumentation for, at blødningsanamnese ligeledes er dårlig til at forudsige perioperative blødninger. Præoperative målinger af hæmatokrit- og trombocytniveauet anbefales af Society of Thoracic Surgeons og Society of Cardiovascular Anesthesiologists.

Som nævnt ovenfor vil tilgangen til patienten afhænge af den kliniske kontekst. Patienter, der bløder akut med mistanke om koagulopati, har brug for intravenøs (IV) adgang med stor boring, aggressiv genoplivning og blodtransfusion, mens man planlægger tilgangen til blødningskontrol, som kan omfatte kirurgi, interventionel radiologi eller endoskopi.

Når resultaterne af grundlæggende koagulationsundersøgelser understøtter tilstedeværelsen af en koagulopati (eller i forbindelse med massiv transfusion), kan følgende produkter overvejes:

• Frisk frosset plasma (FFP): Start med en dosis på 10-15 mL/kg, hvilket typisk svarer til 3-5 enheder for en gennemsnitlig voksen. Husk på, at hver enhed er 250 mL, så volumenoverbelastning kan blive et problem, når flere enheder er nødvendige. FFP indeholder alle de faktorer, der findes i plasma, og bør ikke anvendes, når specifikke faktormangler er kendt (dvs. hvis kendt faktor VIII-mangel, skal der anvendes koncentreret faktor VIII), medmindre det er påkrævet akut. Komplikationer omfatter infektion, hæmolytisk transfusionsreaktion, transfusionsrelateret akut lungeskade (TRALI) og volumenoverbelastning.

• Cryoprecipitat: Kryopræcipitat er rig på fibrinogen, faktor VIII og von Willebrand-faktor. En enhed cryoprecipitat indeholder den mængde fibrinogen, der er til stede i en hel enhed blod (ca. 200 til 400 mg), og vil typisk øge plasmafibrinogenet med 7 til 10 mg/dL (målfibrinogenniveauet for normal hæmostase er 75 til 100 mg/dL). Hver enhed cryoprecipitat er ca. 15 mL.

• Vitamin K: Anvendes ved mistanke om ernæringsmæssig vitamin K-mangel eller i forbindelse med warfarinbrug, der skal omgøres. Hos stabile patienter uden akut blødning anbefales oral administration ikke under et INR-niveau på 10. Hos patienter, der tager vitamin K-antagonister med INR >10, foretrækkes oral vitamin K på grund af de potentielle risici for overfølsomheds- og anafylaktoide reaktioner. Ved akut større blødning med en hvilken som helst INR-forhøjelse anbefaler ACCP-retningslinjerne fra 2012 administration af fire-faktor-protrombinkomplekskoncentrat (PCC) og IV vitamin K 5-10 mg (Guyatt, 2012). Det eneste tilgængelige fire-faktor PCC i USA er Kcentra. Derfor gives der typisk FFP. Ti milligram IV bør forbedre INR i løbet af 4-6 timer.

Fordelingen af forlænget PT og PTT med trombocytopeni bør vække mistanke om DIC, som hurtigt skal erkendes, og den underliggende årsag (dvs. sepsis, malignitet) skal identificeres og behandles. Supportiv behandling med trombocytter, kryoprecipitat (for fibrinogen) og frisk frosset plasma (for koagulationsfaktorer) er ofte nødvendig.

På grund af det volumen, der er forbundet med flere enheder FFP, er volumenoverbelastning en kendt bivirkning ved behandling med FFP. Dette kan håndteres med samtidig indgivelse af diuretika hos patienten med tilstrækkelig nyrefunktion.

Og selv om ingen prospektive randomiserede forsøg har taget endelig stilling til effektiviteten af FFP-transfusion ved mild til moderat forlængelse af PT, har retrospektive undersøgelser af FFP-transfusion i denne situation ikke vist fordele med hensyn til normalisering af INR eller nedsat estimeret blodtab. I en retrospektiv undersøgelse af patienter med INR mellem 1,1 og 1,85 normaliserede FFP-transfusion f.eks. kun INR hos 0,8 % af patienterne.

I betragtning af de uklare fordele og de kendte bivirkninger i forbindelse med FFP-transfusion (TRALI, volumenoverbelastning) bør plasmabehandling nøje undersøges hos patienter med minimalt forhøjet INR.