Sekventering kan identificere mutationer, der er forbundet med autisme, allerede før et barns fødsel – især i tilfælde, hvor lægerne har mistanke om problemer, viser to nye undersøgelser.
I undersøgelserne sekventerede forskerne kun foster-DNA, når ultralydsundersøgelser afslørede atypisk udvikling af lemmer eller andre organer, og de gav kun familierne de resultater, der syntes at forklare disse problemer
Men der er en reel risiko for, at andre kan bruge teknikken til at teste for mutationer hos ethvert foster – og videregive alle resultaterne til forældrene – uden ordentligt tilsyn, siger Ronald Wapner, professor i obstetrik og gynækologi ved Columbia Institute for Genomic Medicine, som ledede en af undersøgelserne.
“Ikke alle bør gøre dette; det bør være i hænderne på folk, der har ekspertise,” siger han.
Andre typer analyser afslører allerede mutationer hos et foster: Nogle registrerer store DNA-segmenter, der er byttet mellem kromosomer, og andre kan opfange manglende eller duplikerede kopier af DNA-fragmenter.
De nye undersøgelser er blandt de første til at scanne efter mutationer i hele fosterets eksom – i det væsentlige samlingen af gener i et genom.
Feltet er fyldt med etiske spørgsmål, herunder om forældre kan vælge at afbryde en graviditet på baggrund af resultaterne. Men forskerne bemærker, at de fleste af de mutationer, de fandt, udgør alvorlige sundhedsrisici, som kunne behandles ved fødslen eller in utero.
“Jeg tror, at mange mennesker har den misforståelse, at disse tests udføres for at afgøre, om en graviditet skal afsluttes eller ej,” siger Christa Lese Martin, direktør for Autism and Developmental Medicine Institute ved Geisinger i Lewisburg, Pennsylvania, som ikke var involveret i undersøgelserne. “For mig er det at give information til familierne og lægerne, så de kan planlægge hele graviditeten og fødslen og bedst muligt identificere familiens og barnets behov.”
Signifikant resultat:
Wapners hold undersøgte 234 fostre med anomalier, der kunne påvises på en ultralydsundersøgelse, såsom forkortede lemmer, overskydende hjernevæske eller en misdannet nyre. Standard genetisk testning havde ikke givet nogen forklaring på ultralydsresultaterne.
I de fleste tilfælde sekventerede forskerne de føtale exomer fra celler i fostervand, navlestrengsblod eller moderkagen; i andre tilfælde indsamlede de DNA efter fødslen. I 24 tilfælde fandt de en mutation, der forklarede ultralydsafvigelsen.
I den anden undersøgelse rekrutterede forskerne 610 gravide kvinder fra 34 klinikker i hele Det Forenede Kongerige. De sekventerede 1 628 gener, der er forbundet med udviklingsforsinkelse, og fandt mutationer, der var forbundet med ultralydsresultater hos 52 fostre. De rapporterede først disse resultater til forældrene efter fødslen.
Sammen identificerede de to undersøgelser, som begge blev offentliggjort i februar i TheLancet, mutationer hos 15 fostre i et af ni autismedegener, herunder TSC2, ANKRD11 og SCN2A. De afdækkede også nye forbindelser mellem disse gener og anatomiske problemer. For eksempel fandt Wapners hold en kendt skadelig mutation i SCN2A hos et foster, der havde overskydende hjernevæske, en forbindelse, der er rapporteret en gang tidligere.
De to undersøgelser så på alle kvinder, der kom til en klinik i en defineret periode. Tilsammen indebærer de, at sekventering kan identificere en genetisk årsag til ultralydsafvigelser i omkring 10 procent af tilfældene.
Resultaterne tyder på, at prænatal sekventering bør anvendes i klinikken, siger Michael Talkowski, lektor i neurologi ved Harvard University, som ikke var involveret i undersøgelserne. Tidligere undersøgelser af prænatal sekventering var “tilfældige og ikke konsekvent udført”, siger han, mens de nye undersøgelser giver et mere pålideligt benchmark. Talkowski arbejder på at sekventere hele fostergenomet, hvilket kan give bedre resultater, men det arbejde er foreløbigt.
Flydende DNA:
Udtagning af fosterceller indebærer en lille risiko for abort. En tredje undersøgelse beskriver en mindre invasiv fremgangsmåde – sekventering af foster-DNA, der flyder i moderens blod.
Ved hjælp af dette “cellefrie” DNA sekventerede forskerne 30 gener, der er forbundet med alvorlige tilstande som Noonans syndrom, der er relateret til autisme; 14 af generne har forbindelse til autisme. Nogle af de problemer, der er forbundet med disse tilstande, f.eks. hjertefejl, kan behandles før eller lige efter fødslen.
Forskerne identificerede en mutation hos 32 ud af 422 fostre; seks af mutationerne er i et af de tre gener, der er forbundet med autisme. De har indtil videre bekræftet tilstedeværelsen af mutationen i 20 af disse tilfælde efter fødslen, rapporterede de i januar i Nature Medicine.
Denne test kan udføres allerede i den niende uge af graviditeten, før de fleste abnormiteter er synlige på en ultralydsundersøgelse, hvilket giver mulighed for tidlig indgriben, siger Jinglan Zhang, der ledede undersøgelsen.
Teknikker, der analyserer cellefrit DNA, afslører kun tre kromosomale abnormiteter på pålidelig vis, siger Martin; sekventering kan kun analysere nogle få dusin gener og kan afskrække forældre fra at prøve andre tests, der kunne give mere informative resultater.
The American College of Medical Genetics and Genomics har opstillet retningslinjer for information af kvinder om begrænsningerne ved cellefrie tests. Ifølge en undersøgelse fra april overholder virksomhederne imidlertid ikke alle disse retningslinjer.
Artiklen blev første gang bragt på Spectrum den 10. april.
J. Lord et al., “Prænatal exomsekventeringsanalyse i føtale strukturelle anomalier opdaget ved ultralyd (PAGE): en kohortestudie,” Lancet, 393:747-57, 2019.
S. Petrovski et al., “Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study,” Lancet, 393:758-67, 2019.
J. Zhang et al., “Ikke-invasiv prænatal sekventering for multiple mendelske monogene lidelser ved hjælp af cirkulerende cellefrit foster-DNA,” Nat Med, 25:439-47, 2019.