Free Press

Diskussion

Baseret på vores data er det langt mere sandsynligt, at et barn med infantil nystagmus og ingen andre neurologiske tegn eller symptomer har en okulær sensorisk årsag til nystagmus end en neurologisk årsag. Selv om de falder ind under flere brede grupper, er ætiologierne til infantil nystagmus imidlertid mange og forskelligartede (se tabel 1), hvilket gør den diagnostiske undersøgelse til en udfordring. Den kan bedst beskrives over for patienter og familier som en proces, hvor der foretages en logisk trinvis evaluering. På trods af de bedste bestræbelser vil ca. 4 % af patienterne have en ukendt årsag til infantil nystagmus, og yderligere 10 % vil blive grupperet som motorisk nystagmus eller idiopatisk, en udelukkelsesdiagnose, som ikke desto mindre har en god prognose for et stabilt, næsten normalt syn.

Pædiatriske oftalmologer og specialister i genetiske øjensygdomme har en interesse i at udvikle en algoritme til evaluering af disse patienter. CEMAS-klassifikationen af nystagmus (2) er ganske vist nyttig til at kategorisere bølgeformerne af nystagmus, men har ikke vist sig at være nyttig til at diagnosticere ætiologierne. Da nystagmografi ikke er rutinemæssigt tilgængelig på pædiatriske oftalmologiske kontorer, og da anvendeligheden af sådanne optagelser til diagnosticering i et stort klinisk udsnit ikke er blevet undersøgt, ville dette være et frugtbart område for yderligere forskning. En undersøgelse, der sammenlignede nystagmus hos albinismepatienter og FRMD7-relaterede patienter, viste, at selv om der var gruppeforskelle, var forskellene mellem individer ikke diagnostiske (25). I vores undersøgelsespopulation fandt vi stort set det samme fænomen (figur 8). For eksempel var roving nystagmus overrepræsenteret i LCA, men blev også fundet i mange andre lidelser. Mens nystagmusbølgeformen i øjeblikket ikke er nyttig til diagnosticering for de fleste praktikere, er mange andre nuværende teknologiske og molekylærgenetiske ressourcer det.

Vi har fundet det nyttigt at tænke på differentialdiagnosen af infantil nystagmus ved først at opdele den i 3 overordnede kategorier: Neurologiske årsager, syns-/øjenrelaterede årsager og årsager til oculomotoriske/øjenbevægelsesforstyrrelser. For at gøre det kortfattet refererer vi til disse grupper som de neurologiske, okulære og motoriske grupper. Det første opdelingspunkt er baseret på patientens fødsels- og familiehistorie, vækst og udvikling. Hvis der ikke er nogen relevant familiehistorie, og der er tegn på neurologiske problemer, er en MR-scanning af hjernen den første test. Hvis der ikke er nogen relevant familiehistorie, og der ikke er nogen neurologiske tegn, anvendes resultaterne af en komplet pædiatrisk øjenundersøgelse til at lede de supplerende undersøgelser, idet de mest sandsynlige undersøgelser bestilles først. Er synet meget dårligt og ledsaget af høj hyperopi? Dette passer bedst til LCA, og molekylær genetisk test vil blive bestilt først. Er der fejl i iris transilluminationsfejl? Der kan foretages Macula OCT, eller hvis barnet er for ungt, kan molekylær genetisk testning for albinisme overvejes, især hvis barnet har let ved at få blå mærker eller blødninger, og/eller hvis familien vil bruge oplysningerne til familieplanlægning. Håndholdt OCT er især nyttigt hos småbørn, hvor det kan udføres i vågen tilstand (28), eller hos småbørn kan det udføres under anæstesi. Er pupillen ektopisk eller oval? PAX6-test bør overvejes. Hvis der ikke er nogen åbenlyse fund, der kan styre testen, er ERG ofte den bedste første test. Denne test kan opdele årsagerne bredt i genetiske nethindedystrophier versus alle andre (neurologiske, anatomiske, motoriske).

Asymmetrisk VEP er blevet rapporteret som et specifikt træk ved albinisme. Dette skyldes anomal optisk chiasma krydsning af fibre, der fører til et større potentiale i den kontralaterale visuelle cortex. Asymmetrien mellem potentialerne varierer efter alder såvel som efter patient (29). I den molekylære æra har vi fundet, at VEP er langt vanskeligere at fortolke end andre test, der er tilgængelige. Af den grund har vi ikke indarbejdet VEP i vores algoritme, men nogle behandlere, der har stor erfaring med brugen af denne test til albinismepatienter, kan dog vælge at indarbejde den i deres personlige arbejdsmetoder for infantile nystagmuspatienter. Figur 9 repræsenterer en mulig algoritme, som er en ændring af et flowdiagram, der er indsendt til American Academy of Ophthalmology Knights Templar Pediatric Ophthalmology Education Site (www.aao.org).

Det første skridt er altid en fuldstændig pædiatrisk øjenundersøgelse, herunder cykloplegisk refraktion med mistanke om og anvendelse af de teknikker, der er nødvendige for at påvise meget høje refraktionsfejl. Meget høje refraktionsfejl kan i sig selv forårsage nystagmus (generelt større end -15D myopi eller +10D hyperopi) og kan let overses hos et uroligt spædbarn uden en meget omhyggelig cycloplegisk retinoskopi. Hvis retinoskopirefleksen ser ud til at være plano, dvs. ingen bevægelse med den sædvanlige arbejdsafstandsforskydning, bør der anvendes høje plus- og høje minuslinser (-10, +10 osv.) for at vurdere, om en af disse får refleksen til at bevæge sig, hvilket er tegn på ekstremt høj refraktiv fejl.

Nystagmus af enhver type og i enhver retning kan henvises til pædiatriske oftalmologer og specialister i genetiske øjensygdomme. To patienter i vores serie havde flimrende, asymmetrisk, fin nystagmus, der er typisk for spasmus nutans. Spasmus nutans er defineret som en selvbegrænsende benign nystagmus i barndommen, som ofte menes at være relateret til neurologisk umodenhed. Denne type nystagmus kan også forekomme i forbindelse med hjernetumorer hos børn, så lægerne er meget opmærksomme på risikoen for at overse en læsion, som kan ses på MRT. Men selv om dette nystagmusmønster er typisk for spasmus nutans eller, mere ildevarslende, diencefaliske tumorer eller tumorer i det optiske chiasma, er det ikke specifikt for disse sygdomme. Hvis MRI’en er negativ, skal der undersøges nærmere. Flere patienter i vores serie havde en forsinkelse på flere år mellem opnåelse af en negativ MR-scanning og modtagelse af en fuld oftalmisk undersøgelse. Af interesse er det, at de to patienter med en indledende diagnose af spasmus nutans i vores serie begge havde en elektronegativ ERG med en endelig diagnose af CSNB på grund af CACNA1F hos den ene patient og TRPM1 hos den anden. Ingen af disse patienter klagede over natblindhed, og begge havde en aftagende nystagmus med tiden, selv om den stadig var vedvarende i den tidlige ungdomsårgang. Nystagmus er kendt for at forsvinde hos nogle CSNB-patienter. Der er mange rapporter i litteraturen om spasmas nutans-lignende nystagmus, der er forårsaget af nethindedystrophier (30,31), og der findes endda en fremragende artikel med titlen “Electroretinography is necessary for spasmas nutans workup” på grund af disse diagnoser (32). Alligevel får mange spasmus nutans-patienter måske aldrig en fuld udredning, hvis deres syn er næsten normalt, og nystagmusen forsvinder, og fordi mange CSNB-patienter har meget proteinrige manifestationer af deres genetiske mutationer, er det muligt, at mange flere patienter med “spasmus nutans” har CSNB, end vi ved.

Disse tilfælde viser, at en normal eller negativ MRT hos et barn med nystagmus aldrig bør være det sidste skridt – en oftalmologisk udredning bør følge en negativ MRT. På samme måde bør der, hvis der foretages en oftalmologisk udredning, og der er en okulær diagnose, hvis der er ændringer, eller hvis diagnosen ikke passer til det kliniske billede, stadig foretages MRT. Vi har set en patient med klassisk negativ bølge ERG og nystagmus og synskarphed i overensstemmelse med CSNB, som senere begyndte at miste synet. En MRT afslørede en hjernetumor i midterlinjen. Selv om det er usædvanligt, vil nogle patienter have to lidelser. Klinisk skarpsindighed spiller en vigtig rolle i behandlingen af disse komplekse patienter.

Der skal foretages en omhyggelig spaltelampeundersøgelse for at undersøge iriderne for transillumination, som kan ses ved albinisme, aniridia og PAX6-sygdom uden fuldstændig aniridia, som alle er forbundet med foveal hypoplasi og nystagmus. PAX6-sygdom kan vise sig med fuldstændig aniridia eller med katarakt, ellipsoid iris eller andre milde irisanomalier (33,34). Patienter med Waardenburg syndrom kan også have iris transillumination og kan muligvis også have foveal hypoplasi og nystagmus; en patient i vores kategori af foveal dysplasi har Waardenburg syndrom med en MITF mutation, og foveal hypoplasi. Der findes en rapport i litteraturen om en Waardenburg-patient med MITF-mutation og nystagmus, som forfatterne tilskriver digenisk arv med en OCA1-mutation (35), men det er mere sandsynligt, at Waardenburg-syndromet alene kan være forbundet med foveal hypoplasi og nystagmus, da MITF indgår i pigmenteringskaskaden. Der er behov for flere undersøgelser af dette. Der er blevet rapporteret om en tilstand kaldet FHONDA, som er foveal hypoplasi uden nedsat pigmentering (36,37). Vi har inkluderet genet for FHONDA i vores genpanel for albinisme. Spaltlampefotos, der er taget specifikt for at indfange iristransilluminering, kan vise defekter, som ikke var synlige ved spaltlampen hos et ungt, bevægeligt barn. Lisch-knuder eller andre anomalier i iris kan give ledetråde til tumorer og syndromer, der er forbundet med nystagmus, f.eks. neurofibromatose. En anden vigtig del af spaltelampeundersøgelsen er at se den forreste glaslegeme under kraftig forstørrelse og vurdere tilstedeværelsen eller fraværet af celler. Vitritis kan være en primær immuntilstand eller kan være sekundær til nogle, men ikke alle, nethindedegenerationer med pædiatrisk debut (38).

Fundet af FRMD7 som et “motorisk” nystagmusgen er fascinerende, og funktionen af dette gen og protein bør bane vejen for en bedre forståelse af mekanismerne bag nystagmus og af behandlingsmål (39). Ligeledes, mens Downs syndrom længe har været kendt som en disposition for nystagmus, er de okulære eller neurologiske aberrationer, der er ansvarlige for nystagmus hos trisomi 21-patienter, først for nylig blevet undersøgt og rapporteret (40).

I vores undersøgelse som i andre undersøgelser af infantil nystagmus er der flere ramte hanner end hunner. Dette repræsenterer sandsynligvis betydningen af X-relaterede lidelser som XL-albinisme, XL FEVR, XLRP og FRMD7.

Fundusundersøgelse er afgørende og er ofte nøglen til diagnosen. Som ved spaltlampeundersøgelse kan det, hvis et barn ikke er i stand til at samarbejde fuldt ud, være lettere at få et hurtigt fundusfoto end at få et fuldstændigt kig med det indirekte oftalmoskop. Nethinden skal undersøges for den knoglelignende pigmentering i periferien, der ses ved forskellige former for retinitis pigmentosa (denne er dog normalt ikke til stede i den tidlige barndom, selv om den vil udvikle sig med tiden), nummulært pigment eller forsnævrede arterioler. Macula skal undersøges for pigmentforandringer, og fovea skal undersøges for afstumpning eller for fravær, som det ses ved foveal hypoplasi. I den mest alvorlige form kan karrene løbe direkte over det område, der burde være fovea. OCT har revolutioneret vores evne til at diagnosticere to årsager til nystagmus: foveal hypoplasi og cystoidt makulaødem (CME). Foveal hypoplasi kan ses i flere tilstande og er meget ofte forbundet med nystagmus. CME er langt sjældnere en årsag til nystagmus, men hvis det er alvorligt og tidligt indsættende, som det ses i nogle tilfælde af Usher type 1, eller hvis det ikke er ægte CME, men de foveale cyster, der ses i juvenil X-bunden retinoschisis med et alvorligt tidligt indsættende stadium, kan der være nystagmus.

Det er klart, at patienter med en unormal nethindesundersøgelse bør have ERG, OCT eller genetisk testning for nethindesygdomme. Den anden gruppe af patienter, der har brug for denne udredning, er paradoksalt nok dem med en helt normalt udseende nethinde. Mange typer af LCA, neuronal ceroid lipofuscinose, CSNB, achromatopsi og andre sygdomme har ingen retinale tegn ved fundoskopi tidligt i livet.

Optisk nervehypoplasi er ret almindelig. Det har vist sig at være mere almindeligt hos afkom af meget unge mødre med deres første graviditet (41). Hvis den er mild og subtil, kan OCT af synsnerven være nyttig til at bekræfte diskens størrelse og tykkelsen af det retinale nervefiberlag. Hvis der er mistanke om det, skal der udføres hjerne-MRI for at vurdere hypofysen og septum pellucidum. Hvis nerverne er blege, kan der have været en præ- eller peri-natal insult, der har forårsaget optisk atrofi, hvilket kan bekræftes med MRI. Dette kan også være forbundet med ekstremt for tidlig fødsel.

Der bør foretages en omhyggelig familieanamnese, hvor der især spørges til familiemedlemmer med dårligt syn, som har udviklet neurologiske tegn, nyresygdom eller andre tilknyttede fund. Patientens historie er også vigtig, også selv om de er meget unge. For tidlig fødsel, især ekstrem for tidlig fødsel med en gestationsalder på 28 uger eller mindre, kan være forbundet med følgesygdomme af retinopati af tidlig fødsel, abnormiteter i fovea og macula og neurologiske følgesygdomme. Flere børn med meget for tidlig fødsel er i vores serie spredt mellem kategorierne foveal dysplasi, neurologisk og multifaktoriel, hvilket viser, hvor kompleks ætiologien kan være.

Vækstdiagrammer for højde, vægt og hovedomkreds bør indhentes fra den primære læge samt aldre, hvor børnene opfyldte udviklingsmæssige milepæle. Se barnet gå på tværs af rummet, række ud efter legetøj, sidde uden hjælp. Enhver afvigelse i disse neurologiske parametre bør foreslå, at der foretages en MR-scanning.

Fundene ved den pædiatriske øjenundersøgelse samt anamnesen bør styre det næste trin i undersøgelsen. Hvis der er anomalier i synsnerven, kan en MR-scanning være det rette første skridt. Patienter med albinisme og PAX6-relaterede sygdomme har imidlertid ofte små, grå eller unormale synsnerver. For at spare dem for en unødvendig MRT skal der søges efter iris trans illumination og efter foveal hypoplasi. Der findes nu håndholdt OCT, og selv om det er vanskeligt at få det på et vågent barn, kan det udføres hurtigere under anæstesi end en MRT. En anden mulighed er at overveje genetisk testning for albinisme eller PAX6 på et meget tidligt tidspunkt, hvis der er tegn på, at iris og fovea ikke er normale, men der ikke kan opnås en endelig spaltelampe og OCT. I disse tilfælde, hvis der findes 2 sikre sygdomsfremkaldende mutationer i et kendt albinisme-gen, eller hvis der findes en sikker mutation i PAX6, kan yderligere undersøgelse være unødvendig.

I et spædbarn med nystagmus, især hvis det er vandrende med meget dårligt syn og ingen andre okulære abnormiteter, er den mest sandsynlige diagnose Leber Congenital Amaurosis. Et ikke-registrerbart elektroretinogram kan stille diagnosen i denne kategori, men det kan ikke specificere, hvilken af de 19 kendte gener der er årsag til den. Der har været vellykkede kliniske forsøg med subretinal generstatning for én type LCA, RPE65-associeret, og patienter med mutationer i dette gen kan have gavn af behandlingen (42,43,44). Desuden er det muligt for forældre at foretage in vitro-befrugtning (IVF) med præimplantationsgenetisk testning for fremtidige børn, hvis de kender mutationerne hos deres berørte barn. Da genetisk testning for LCA nu er standard og kommercielt tilgængelig, er en molekylærgenetisk diagnose den mest præcise for disse børn. Desuden er ERG hos et vågent barn en udfordring for både forældre og barn (og hvem der end udfører ERG’en), mens ERG under anæstesi indebærer risici ved anæstesi. Hvis den genetiske testning ikke er diagnostisk, vender algoritmen tilbage til ERG, da dette kan give en overraskelse, f.eks. et mønster, der mere tyder på CSNB eller achromatopsi end LCA, hvilket kan være en rettesnor for yderligere genetisk testning. Der er sandsynligvis flere end de 19 kendte gener for LCA, da nogle typiske patienter stadig ikke har fundet nogen mutationer; disse patienter kan tilbydes indskrivning i en forskningsprotokol, der er designet til at finde disse ukendte gener.

En anden fordel ved molekylær genetisk testning hos børn med en klinisk diagnose af LCA, enten før eller efter ERG, er prognosen for nyresvigt. Senior-Loken-syndromet, eller nefronofte i forbindelse med nethindedegeneration, var tidligere en sort boks uden mulighed for at vide, hvilke LCA-patienter der var i risiko. Vi ved nu, at mutationer i NPHP-generne kan forårsage LCA alene, LCA med nyresvigt eller nyresvigt med senere opstået retinitis pigmentosa (45,46). Hvis man identificerer disse patienter tidligt, kan man få dem til nyreudbydere, før nyresvigt opstår.

I vores serie viste det sig nogle gange, selv når MRT var den korrekte første test, at den ikke var den mest nyttige første test. Fire børn i to ubeslægtede familier præsenterede sig med nystagmus, ataktisk gangart, udviklingsforsinkelse og forsinket tale for deres primære læger. Disse børn fik foretaget MR-scanninger, som blev aflæst som normale. Flere år senere blev de henvist til evaluering af genetisk øjensygdom, og der blev udført ERG med henblik på indikation af nystagmus og natblindhed. Elektroretinogrammerne var bemærkelsesværdigt unormale. Dette kombineret med deres andre symptomer og tegn placerede Jouberts syndrom i differentialdiagnosen, og et retinalt exomsekventeringspanel afslørede 2 mutationer i et gen, der er kendt for at forårsage Jouberts syndrom i hver familie. Efter at disse ERG- og molekylærgenetiske diagnoser var blevet stillet, bad vi om at få scannerne genlæst, og der blev bemærket et “kindtandstegn” hos et barn i hver familie. Dette er endnu et eksempel på, hvorfor børn med infantil nystagmus fortjener en fuld pædiatrisk øjenvurdering tidligt i livet med en komplet udredning, selv om der også er neurologiske tegn.

En svaghed ved vores undersøgelse er, at patienter med en neurologisk årsag til infantil nystagmus kan være blevet overset, fordi disse patienter blev henvist til pædiatrisk oftalmologi eller genetiske øjensygdomstjenester. Der kan være andre patienter, der præsenterer sig andre steder med nystagmus alene, får en MRT med en diagnostisk abnormitet fundet for deres nystagmus, og som aldrig bliver henvist. Dette er muligt, og det ville være interessant at se en undersøgelse af diagnoser af infantil nystagmus hos børn, der henvender sig til andre typer læger, for at foretage en sammenligning. Det ville dog være nødvendigt kun at medtage patienter med en fuldstændig undersøgelse. Jo flere patienter uden en fuldstændig udredning i en serie, jo højere er procentdelen af den “motoriske” eller idiopatiske kategori. F.eks. viste en undersøgelse af 62 patienter med nystagmus på en blindeskole i Sverige, at ca. 43 havde en åbenlys underliggende tilstand, og af 19 med isoleret “medfødt nystagmus” som eneste diagnose; ved udredning havde 2 albinisme, 4 tilsyneladende isoleret foveal hypoplasi, 3 akromatopsi, 1 stav-kegle-dystrofi og 1 høj myopi (47). I en artikel af Fu et al. (3) blev synsstyrken hos 214 patienter med Infantile Nystagmus Syndrom vurderet. Det blev konkluderet, at synsstyrken korrelerede med den underliggende ætiologi for nystagmus, som ifølge journalerne var idiopatisk INS i 84 tilfælde, albinisme i 71 tilfælde, ONH i 23 tilfælde, medfødt nethindesygdom i 36 tilfælde (herunder achromatopsi/blå keglemonokromi i 13 tilfælde), LCA i 8 tilfælde, kegle-stav- eller kegle-degeneration i 9 tilfælde. Der blev diagnosticeret foveal hypoplasi hos 6. Der er således tale om en serie af samme størrelse som vores egen, og den mest almindelige diagnose var idiopatisk, svarende til vores “motoriske” klassifikation. Kongenital idiopatisk nystagmus (CIN), der svarer til vores “motoriske nystagmus” og idiopatisk infantil nystagmus, kan nedarves som en autosomalt dominerende, recessiv eller X-koblet lidelse, men da det eneste hidtil kendte gen er FRMD7, må det stadig være en udelukkelsesdiagnose for de fleste patienter (48). Uden en standardudredning kan man imidlertid ikke være sikker på, hvor mange af patienterne i denne kategori, der har en anden, mere specifik diagnose.

Mange patienter i vores serie, der har en underliggende neurologisk diagnose, blev først set af neurologer, fik stillet diagnosen med MRI og blev derefter henvist til pædiatrisk øjenundersøgelse, fordi de forstod, at nystagmus kunne påvirke deres syn, eller kunne være et tegn på synsproblemer ud over den primære årsag til nystagmus. På trods af dette henvisningsmønster havde kun 2 % af patienterne i denne serie nystagmus, der skyldtes en rent neurologisk årsag.