Diskussion
Dette er den største uafhængige undersøgelse, der sammenligner forekomsten af hoste med etablerede ACEI’er og ARA’en losartan. Patienterne var de patienter, der blev behandlet i “hverdagspraksis” i almen praksis. Prædisponerende faktorer for ACEI-hoste menes at omfatte alder, køn (kvinder), sideløbende medicinering, behandlingsvarighed, rygerstatus, lungedysfunktion og viral luftvejsinfektion . ACEI-hoste forekommer angiveligt i de første 8 ugers behandling i 90 % af tilfældene og forsvinder generelt inden for 1 uge efter ophør af behandlingen . Det blev derfor besluttet, at rapporter om hoste, der opstod efter 7 dage (for at udelukke mulige “carry-over”-symptomer fra et øjeblikkeligt skift af ACEI-behandling) og inden for 60 dage var mest sandsynlige for at omfatte tilfælde, der skyldtes undersøgelsespræparaterne. Da der blev foretaget en analyse af de første rapporter i løbet af dag 8 til 60, var hoste betydeligt hyppigere med alle tre ACEI’er sammenlignet med losartan. Disse data sammen med opfølgningsdata for patienter, der afbrød losartan på grund af hoste, tyder stærkt på, at størstedelen af rapporterne om hoste med losartan skyldtes en “carry-over”-effekt fra tidligere ACEI-behandling.
1.40018 (9,8 %) af losartan-kohorten havde ACEI-hoste rapporteret med indikationen for ordination. Dette undervurderer den reelle prævalens, fordi de praktiserende læger ikke specifikt blev bedt om at indberette ACEI-intolerance. Kun 6,6 % af disse patienter oplevede efterfølgende hoste med losartan. Langt størstedelen af patienterne (93,4 %) med kendt ACEI-hoste udviklede derfor ikke hoste med losartan.
Denne undersøgelse viser et problem, der opstår i sekventielle observationelle kohortestudier, hvor lægemidler i en lignende klasse fortrinsvis ordineres til patienter, der har oplevet bivirkninger med tidligere lægemidler, såkaldt “kanalisering”. Det kan ofte være vanskeligt at kvantificere, i hvilket omfang kanalisering påvirker undersøgelser, men i denne undersøgelse ved vi, at 86 % af de patienter, der afbrød losartan på grund af hoste, og for hvem der var blevet udfyldt spørgeskemaer, tidligere havde oplevet hoste med ACEI’er. De novo hoste opstod med losartan (13 af de tilfælde af hoste, der resulterede i afbrydelse af behandlingen), men rapporterne var ualmindelige. 43 % af de patienter, der rapporterede hoste under behandling med losartan, afbrød medicinen af denne grund. Hvis hoste hos disse patienter skyldtes en “carry-over”-effekt fra tidligere ACEI-behandling, kan symptomerne i sidste ende være forsvundet ved fortsat brug af losartan. I sådanne tilfælde bør en fornyet behandling med lægemidlet efter en udvaskningsperiode være af værdi.
Hyppigheden af rapportering af hoste med enalapril var meget lavere end for lisinopril og perindopril, men der er ingen specifik grund til, at forekomsten af hoste skulle stige med hvert successivt ACEI. Den brede anerkendelse af hoste som en bivirkning af ACEI’er i slutningen af 1980’erne kan have påvirket rapporteringsraten i de to undersøgelser (lisinopril og perindopril), der blev udført efter dette tidspunkt . Dette kan være et eksempel på en publicistisk skævhed, der påvirker rapporteringsgraden. Patienterne får måske fortrinsvis først ordineret et ældre ACEI og derefter overgå til et nyere middel, hvis de udvikler hoste. Dette kan også være forklaringen på den øgede hyppighed af hoste med de nyere midler.
Den højeste rapportering af hoste fandt sted med to ugers og månedlige intervaller for alle fire lægemidler, hvilket afspejler datoerne for de praktiserende lægers registrering i journalerne (dato for gennemgang af patienten) snarere end de faktiske datoer for symptomdebut. En sådan effekt kan være endnu mere udtalt med edb-baserede databaser for almen praksis, som har en automatisk “standarddato” (indtastningsdato) for at lette brugen ved indtastning af konsultationsoplysninger. Spidsindberetning af symptomer vil sandsynligvis påvirke resultaterne af tidsfaseanalyser for observationsperioder på mindre end 1 måned. Vi sammenlignede indberetninger af hoste mellem 8 og 60 dage med alle fire lægemidler. Enhver rapporteringsbias ville have påvirket alle lægemidler på samme måde og burde ikke have påvirket sammenligningen.
Dette er en stor uafhængigt udført undersøgelse, der sammenligner forekomsten af hoste med tre etablerede ACEI’er og ARA losartan, der anvendes i almen praksis. Størstedelen af rapporterne om hoste i forbindelse med losartan kan forklares som følge af en “carry-over”-effekt. Efter at have minimeret “carry-over” ved at udelukke rapporter om hoste i de første syv dage af behandlingen var forekomsten af hoste med losartan signifikant lavere end med ACEI’erne i de første 60 dage af behandlingen. Størstedelen af de patienter, der var intolerante over for ACEI’er på grund af hoste, rapporterede ikke efterfølgende hoste med losartan. Betydningen af “carry-over” og andre forvirrende faktorer, der er forbundet med sekventielle observationelle kohortestudier, diskuteres.