Angst hos tandlægepatienter kan hindre, forsinke eller forhindre behandling. En ængstelig patient kan være vanskelig at behandle og reagerer måske ikke lige så godt på behandlingen som en uangstelig, afslappet patient. Det kan være nødvendigt at indgive beroligende medicin til nogle tandlægepatienter for at gøre det muligt at gennemføre behandlingen.1,2 Tandlægen har adgang til mange lægemidler, der kan give beroligende medicin under tandbehandling. Ideelt set bør en patient, der har brug for sedation til en kort tandlægebehandling (30 til 90 minutter), behandles med et lægemiddel, der giver sedation i denne periode og mister sin virkning meget hurtigt derefter. To lægemidler, der kan opfylde dette krav, er triazolam (Halcion, Pfizer) og zaleplon (Sonata, Wyeth Laboratories). I denne artikel sammenlignes triazolam og zaleplon med vægt på deres anvendelighed som beroligende midler under tandbehandling (tabel 1).
| Tabel 1. Sammenligning af triazolam og zaleplon. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
TRIAZOLAM
Triazolam er et korttidsvirkende benzodiazepin-sedativ/hypnotisk middel, der normalt er aktivt i mindre end 6 timer.3 Det tilhører samme lægemiddelklasse
som diazepam, midazolam og lorazepam. Triazolam anvendes til bevidst sedation i tandlægepraksis, til kortvarig behandling af søvnløshed og til personer, der oplever jetlag. Det er et stof, der er opført på liste IV i Controlled Substances Act, med en lav til moderat risiko for afhængighed. Den sædvanlige beroligende dosis er 0,125 mg eller 0,25 mg per os (givet oralt). Dette lægemiddel er ikke tilgængeligt i intravenøs eller intramuskulær form.
Triazolam trykker alle niveauer af neuroaksen ned ved at hæmme neurotransmitterreceptorer, der aktiveres direkte af aminosyren gamma-aminobuttersyre (GABA).4 Det doseres ikke rutinemæssigt i henhold til beregninger af kropsvægt; i stedet gives triazolam empirisk som en 0,125- eller 0,25 mg-dosis. Den gennemsnitlige effektive dosis er 0,25 mg; 0,125 mg anbefales dog til ældre, patienter med komplekse medicinske historier og personer med lille kropsstørrelse. For at minimere risikoen for bivirkninger bør den samlede dosis af triazolam ikke overstige 0,5 mg ved en enkelt indgift.
Intestinale og mikrosomale leverenzymer metaboliserer triazolam. Cytokrom P450-enzymfamilien er den vigtigste katalysator for lægemidlets biotransformation. Der findes 12 undergrupper, hvoraf den mest dominerende er CYP3A. Triazolam metaboliseres i første omgang ved hydrox-yleringskatalyse af CYP3A og er stærkt afhængig af dette enzym for clearance. Moderforbindelsen omdannes til alpha-hydroxytriazolam, en aktiv metabolit, der hurtigt konjugeres med glucuronsyre, hvilket forhindrer enhver mærkbar resterende klinisk effekt. De inaktive konjugerede glucuronidmetabolitter udskilles i urinen, og en lille mængde ikke-metaboliseret lægemiddel udskilles også.4,5 Alvorlig leverdysfunktion vil resultere i reduceret metabolisme af triazolam, hvilket potentielt øger dets plasmakoncentration. Plasmaeliminationshalveringstiden er 1,5 til 5,5 timer og topper (1 til 6 ng/ml) inden for 2 timer efter oral indgift.4,5
Medikamenter og kemikalier, der påvirker CYP3A-enzymet, kan ændre de kliniske virkninger af triazolam. Makrolidantibiotika, såsom erythromycin og clarithromycin, og cimetidin (et lægemiddel til behandling af duodenal- og mavesår) kan forårsage øgede plasmaniveauer og dermed en forøgelse af de kliniske virkninger af triazolam. Nelfinavir og ritonavir, virale proteasehæmmere, der anvendes til behandling af humant immundefektvirus, forringer clearance af triazolam og øger dets kliniske virkninger, herunder åndedrætsdepression.6-8 Svampedræbende midler som ketoconazol og itraconazol forlænger varigheden af mange benzodiazepiner, herunder triazolam. Kalciumkanalblokkeren mibefradil er en potent hæmmer af CYP3A4, hvilket medfører en stigning i plasmatriazolamniveauerne. Andre calciumkanalblokkere har varierende virkninger på metabolismen af triazolam.9,10 I modsætning hertil kan orale præventionsmidler, protonpumpehæmmere og ranitidin forårsage en øget virkning af triazolam, selv om denne virkning muligvis ikke er relateret til CYP3A-hæmning.11 Det antituberkuloseantibiotikum rifampin og de antikonvulsive midler carbamazepin og phenytoin øger metabolismen af benzodiazepiner ved enzyminduktion og reducerer dermed deres virkning.5
Brug af triazolam kan påvirke fosterudviklingen, især i første trimester. Lægemidlet passerer gennem placentabarrieren og er blevet impliceret i udviklingen af medfødte misdannelser. Det er kontraindiceret under graviditet og er klassificeret som et kategori x-lægemiddel, hvor undersøgelser har påvist føtale abnormiteter, eller der er tegn på fosterrisiko, der opvejer enhver fordel.12,13 Det anbefales ikke til brug af ammende mødre på grund af dets ophobning i modermælken.13
Der er vist, at visse tropiske frugter og safter (f.eks. grapefrugter, mandariner, limefrugter) påvirker metabolismen af lægemidler. Mange benzodiazepiner udviser forhøjede plasmaniveauer efter indtagelse af frugter som grapefrugter, limefrugter eller stjernefrugt.14,15 Hæmningen kan påvirke den enteriske, men ikke den hepatiske CYP3A-enzymaktivitet og kan ikke genoprettes før efter 2 til 3 dage.16 Grapefrugtjuice kan forårsage en stigning på 25 % i plasmakoncentrationen af triazolam.13 Nogle urter med en sedativ virkning, såsom kava, kamille, baldrian og melatonin, kan øge den sedative virkning af triazolam. Da der kun er foretaget få undersøgelser af interaktion med plantelægemidler, anbefales forsigtighed ved samtidig indgift af plantedæmpende sedativa sammen med triazolam.17
Dertil kommer, at erythromycin giver en 46 % stigning i plasmakoncentrationen af triazolam.13
I de doser, der anvendes til sedation, påvirker benzodiazepiner generelt ikke respirationen hos raske patienter. Faktisk viste en undersøgelse af Skatrud, at 2 til 4 mg triazolam ikke nedsatte den kardiale eller respiratoriske dynamik.6 I meget høje doser kan dette lægemiddel imidlertid forårsage en reduktion af den hypoxiske drivkraft, hvilket fører til respiratorisk acidose. Hos patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom kan triazolam inducere hypoxi eller kuldioxidnarkose. Søvnapnø er en kontraindikation for triazolam-sedation; det kan øge sværhedsgraden af apnøepisoder og forårsage hypoxi, pulmonal hypertension og øget hjerteventrikulær belastning.4
Triazolam forårsager anterograd amnesi. Den bedøvede patient kan ikke have nogen eller kun begrænset hukommelse om tandbehandlingsproceduren. For nogle tandlægepatienter er det ønskeligt med en lille erindring om tandbehandling, mens andre betragter det som bekymrende. En patient, der føler et tab af kontrol, kan have øget frygt og angst.18 Endvidere er brugen af triazolam til børn ikke godkendt af FDA, men er blevet undersøgt i denne kohorte.19-21
De additive sedative virkninger af ethanol og triazolam kan forårsage alvorlig oversedation, CNS-depression og død.22 Patienterne bør rådes til at undgå alkohol under brug af triazolam. Kognitiv dysfunktion kan forekomme med triazolam uden sedation og kan vare ved i op til 6 timer.23,24 Bilkørsel og andre sådanne aktiviteter bør udskydes til dagen efter sedation.
Manifestationer af triazolamoverdosis er somnolens, forvirring, nedsat koordination, sløret tale, krampeanfald og koma.25 En overdosis af triazolam behandles med flumazenil (Romazicon, Roche Laboratories). Triazolam modvirkes af dette lægemiddel, som er en benzodiazepin-kongener, der virker ved selektivt at blokere benzodiazepinbindingsstederne i centralnervesystemet og dermed afhjælpe virkningerne. Selv om flumazenil er godkendt til intravenøs administration, er andre ruter såsom sublinguale, submukosale og intranasale blevet undersøgt.26-28 Andre trin i behandlingen af en overdosis omfatter: overvågning af vitale tegn, gastrisk skylning, vedligeholdelse af luftvejene og indgivelse af intravenøse væsker. Hvis der anvendes flumazenil, skal det administreres gradvist via den intravenøse vej i doser på 0,2 mg over 2 til 3 minutter, indtil tegnene på overdosering ophører. Hvis patienten ikke reagerer på en kumulativ dosis på 1 til 5 mg, er overdosis ikke et resultat af et benzodiazepin. Flumazenil er ikke effektivt, når overdosis skyldes barbiturater, tricykliske antidepressiva eller ethanol.
Sublingual administration af triazolam kan være fordelagtig for tandlægen. Denne administrationsvej undgår en del first-pass-metabolisme og kan give en større anxiolytisk virkning uden en stigning i bivirkninger.29 For at opnå mere effektive og umiddelbare resultater kan patienterne instrueres om at tage 0,25 mg sublingualt ved sengetid aftenen før tandlægebehandlingen og igen 1 til 2 timer før aftalen. Patienten skal køres til og fra kontoret og advares mod at køre bil eller betjene udstyr på dagen for indtagelsen. Patienten skal spørges af tandlægen om symptomer på svaghed, hovedpine, sløret syn, svimmelhed, kvalme, opkastning, epigastrisk ubehag, diarré, ledsmerter, brystsmerter eller inkontinens. Disse kan være symptomer på forestående overdosering eller overfølsomhed.
ZALEPLON
Zaleplon er et sedativum i pyrazolopyrimidin-klassen, og dets kemiske struktur er ikke beslægtet med benzodiazepinerne, barbituraterne eller andre hypnotika.30 Det blev godkendt til salg i USA i august 1999. Zaleplon leveres i kapsler på 5 og 10 mg. Den sædvanlige dosis til oral bevidst sedation er 10 mg, men den lavere 5-mg-dosis kan anvendes til personer med lav kropsvægt, ældre eller patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion. Doser på over 20 mg anbefales ikke.
Som benzodiazepinerne virker zaleplon på gamma-aminosmørsyre (GABA)-receptoren. Specifikt er der beviser for, at det fortrinsvis binder sig til omega-1-receptorer på alfa-underenheden af GABA A- receptorkomplekset i hjernen. Dette menes at give zaleplon sine beroligende egenskaber. Det er kemisk og farmakologisk beslægtet med zolpidem (Ambien) og zopiclon (Imo-vane).31
Zaleplon er lipofilt og absorberes hurtigt, med maksimale plasmakoncentrationer, der opnås ca. 1 time efter oral indgivelse. Lægemidlet gennemgår en omfattende first-pass-metabolisme med en oral biotilgængelighed på ca. 30 % af den indgivne dosis. Zaleplon metaboliseres af leveren med mindre end 1 % udskilles uændret i urinen. Det fordeles jævnt i hele blodvolumenet med betydelig fordeling i ekstravaskulært væv. Zaleplon omdannes primært til 5-oxo-zaleplon af aldehydoxidase med en mindre procentdel, der metaboliseres af cytokrom P450 (CYP) 3A4 til desethylzaleplon og 5-oxo-desethylzaleplon. Disse oxiderede enheder omdannes til glucu-ronider og udskilles via urinen.32 Ingen af disse metabolitter er farmakologisk aktive.
Den plasmaeliminationshalveringshalveringstid for zaleplon er en time. Ca. 70 % af metaboliseret zaleplon findes i urinen og 17 % i fæces. Zaleplon er et foretrukket dental sedativum på grund af dets hurtige eliminering og lave forekomst af restbivirkninger efter en enkelt dosis. Trods relativt lav oral biotilgængelighed og betydelig præsystemisk metabolisme er en 10-mg-dosis effektiv på grund af zaleplons høje potens.33
Zaleplon er kontraindiceret hos patienter med kendt overfølsomhed over for dette lægemiddel. Det bør anvendes med forsigtighed hos patienter med depression. Virkningerne kan øges sammen med ethanol eller andre depressive midler i centralnervesystemet, såsom imiprimin og thioridazin. På grund af den høje lipofilitet forlænger et fedtrigt måltid indtaget sammen med eller lige før oral indgivelse af zaleplon absorptionen og kan sammenlignet med fastende indtagelse medføre en 35 % reduktion af plasmakoncentrationen og en efterfølgende reduktion af virkningen.
Dosen af zaleplon bør reduceres til 5 mg hos patienter med let til moderat nedsat leverinsufficiens. Patienter med svært nedsat leverfunktion bør ikke behandles med zaleplon. Oralt administreret clearance blev reduceret med 70 % til 87 % hos cirrhotiske patienter, hvilket førte til markant øget lægemiddeltilgængelighed.30 Zaleplon er ikke blevet godt undersøgt hos patienter med nedsat nyrefunktion. Selv om kun 1 % af zaleplon udskilles uændret i urinen, bør det ikke administreres til patienter med alvorlig nyresygdom.
Zaleplon er klassificeret som et lægemiddel på skema IV og bærer risikofaktor C ved brug under graviditet. Lægemidlet bør ikke anvendes til gravide kvinder uden hensyntagen til den potentielle risiko for fosteret. Anvendelse til børn er kontraindiceret, da sikkerheden ikke er fastslået.
Hæmmere af aldehydoxidase- og CYP3A4-enzymer kan forlænge virkningerne af zaleplon. Lægemidler, der forstærker CYP3A4, såsom phenytoin, carbamazepin, phenobarbital og rifampicin, kan reducere virkningen eller gøre det ineffektivt. Samtidig administration med erythromycin eller ketoconazol, lægemidler, der hæmmer CYP3A4, kan give en 34 % stigning i plasmakoncentrationerne af zaleplon.30 Cimetidin hæmmer CYP3A4 og aldehydoxidase og kan give en 85 % stigning i plasmakoncentrationen af zaleplon.
Risikoen for trafikulykker øges, når der anvendes beroligende midler med længere halveringstid.34 Fire timer efter indgivelse af zaleplon er en persons evne til at køre bil upåvirket.35 Lægemidlet kan dog stadig have en negativ effekt på patientens hukommelse.36 Zaleplon ordineres til kortvarig behandling af søvnløshed. Som med alle hypnotika bør det begrænses til 7 til 10 dages brug.37-40
PROTOKOLER
Tabel 2. Forslag til protokol for brug af triazolam eller zaleplon til præmedicinering af ængstelige eller bange tandlægepatienter.
(1) Patienten skal vurderes med henblik på hensigtsmæssigheden af oral sedation. Dette omfatter en komplet sygehistorie, undersøgelse af alle potentielle lægemiddelinteraktioner, konsultation med patientens læge, hvis det er relevant, og informeret samtykke. Omfanget af tandbehandlingen skal bestemmes.
(2) Der udpeges en ansvarlig voksen ledsager til transport til og fra tandlægepraksis på sedationsdagen.
(3) Patienten tager den ordinerede dosis triazolam eller zaleplon 30 til 60 minutter før tandbehandlingen skal påbegyndes. Patienterne instrueres om ikke at spise eller drikke (bortset fra vand) i 6 timer før sedation.
(4) Efter indtagelse af medicinen overvåges patienten, mens han er på kontoret, både visuelt og med et pulsoxymeter. Patienter, der har fået oral medicin, efterlades aldrig alene.
(5) Når behandlingen er afsluttet, får patienterne 6 oz kulhydratrig drik for at påbegynde restitutionsprocessen.
(6) Alle postoperative instruktioner gives til både patient og ledsager.
(7) Når udskrivningskriterierne er opfyldt, overlades patienten til sin ledsagers pleje med henblik på hjemrejse. Når han/hun er kommet hjem, instrueres ledsageren om at ringe til tandlægekontoret for at bekræfte ankomsten.
(8) Patienten planlægges til et opfølgningsbesøg inden for 7 dage.
Både triazolam og zaleplon er velegnede til brug som præmedicinering af ængstelige eller frygtsomme tandlægepatienter. I begge tilfælde er den anbefalede protokol for brug den samme. Forskellen mellem triazolam og zaleplon ligger i den forventede behandlingstid på henholdsvis 2 timer og 1 time. Protokollen for oral sedation med begge lægemidler er beskrevet i tabel 2. Lattergas/oxygenanalgesi kan anvendes sammen med begge lægemidler.
Preoperativt skal alle potentielle patienter med oral sedation gennemgå en grundig vurdering af deres sygehistorie og medicinske status. Denne evaluering omfatter vurdering af potentielle lægemiddelinteraktioner, en konsultation med patientens læge og informeret samtykke til alle planlagte procedurer. Da alle patienter, uanset hvilken medicin der anvendes, skal køres til og fra kontoret i forbindelse med sedationsbesøget, skal der udpeges en ansvarlig voksen ledsager til rejsen. Postoperativt skal alle patienter opfylde udskrivelseskriterierne, før de kan forlade tandklinikken. Kriterierne for afskedigelse kan omfatte faktorer som f.eks. patientens orientering om tid/sted/lokalitet, vågenhed, evne til at bevæge sig og tilstrækkelighed af verbale svar.41
LEGALE SPØRGSMÅL
KONKLUSION
Både triazolam og zaleplon er korttidsvirkende sedativa, der er sikre til brug ved de anbefalede doser, der er beskrevet. Zaleplon er et nyere lægemiddel (1999) og er ikke blevet undersøgt lige så grundigt som triazolam. Tabel 1 indeholder et resumé af de enkelte lægemidlers egenskaber. Risikoen for bivirkninger er lav ved anbefalet brug. Ingen af lægemidlerne har klinisk signifikante aktive metabolitter. Virkningerne af triazolam og zaleplon kan ændres ved samtidig brug af andre lægemidler, fødevarer eller urtemedicin. Den praktiske anvendelse af det ene lægemiddel frem for det andet kan være baseret på længden af proceduren eller udnævnelsen. Triazolam kan være mere egnet til aftaler, der varer op til 2 timer, mens zaleplon kan være bedre egnet til brug ved korte aftaler, der varer op til 1 time.
En ændring af den protokol, der er anført i tabel 2, er at dosere patienten ved sengetid aftenen før aftalen, efterfulgt af endnu en dosis 1 time før den planlagte aftale. Patienten køres altid til og fra aftalen.
Da der ikke er foretaget nogen kinetiske undersøgelser, der har undersøgt flere inkrementel (titrering) brug af disse lægemidler, skal der udvises forsigtighed, hvis der kræves yderligere intraoperative doser.
Tandlæger bør gennemgå ADA’s anbefalede krav til undervisning i oral bevidst sedation samt deres egen stats tandlægeråds krav.
1. Dionne R. Oral sedation. Compend Contin Educ Dent. 1998;19:868-870.
2. Dionne RA, Kaneko Y. Overcoming pain and anxiety in dentistry. In: Dionne RA, Phero JC, Becker DE, eds. Håndtering af smerte og angst i tandlægepraksis. Philadelphia, Pa: WB Saunders; 2002:3-5.
3. Flanagan DF. Oral triazolam-sedation i forbindelse med implantattandpleje. J Oral Implantol. 2004; 30(2):93-97.
4. Hobbs WR, Rall TW, Verdoon TA. Hypnotika og sedativer; ethanol. In: Goodman and Gilman’s The Pharmacologic Basis of Therapeutics. 9th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 1996:362-373.
5. Nissen D, ed. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3171-3174.
6.Skatrud JB, Begle RL, Busch MA. Ventilatoriske virkninger af enkeltstående, højdosis triazolam hos vågne menneskelige forsøgspersoner. Clin Pharmacol Ther. 1998;44;44:684-689.
7. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Differential impairment of triazolam and zolpidem clearance by ritonavir. J Aquir Immune Defic Syndr. 2000;24:129-136.
8. Bardsley-Elliot A, Plosker GL. Nelfinavir: en opdatering om dets anvendelse ved HIV-infektion. Drugs. 2000;59:581-620.
9. Yuan R, Flockhart DA, Balian JD. Farmakokinetiske og farmakodynamiske konsekvenser af metabolisme-baserede lægemiddelinteraktioner med alprazolam, midazolam og triazolam. J Clin Pharmacol. 1999;39:1109-1125.
10. Backman JT, Wang JS, Wen X, et al. Mibefradil, men ikke isradipin, forhøjer plasmakoncentrationerne af CYP3A4-substratet triazolam betydeligt. Clin Pharmacol Ther. 1999;66:401-407.
11. Takahashi H, Yoshimoto M, Higuchi H, et al. Forskellige virkninger af L-type og T-type calciumkanalblokkere på den hypnotiske potens af triazolam og zolpidem hos rotter. Eur Neuropsychopharmacol. 1999;9:317-321.
12. Arky R, ed. Physicians Desk Reference. Montvale, NJ: Medical Economics Press; 2002:2490-2493.
13. Halcion mærke af triazolam tabletter indlægsseddel. Kalamazoo, Michigan: Pharmacia & Upjohn Company; januar 2003. Tilgængelig på: http://www.pfizer.com/download/uspi_halcion.pdf. Tilgået den 17. marts 2005.
14. Bailey DG, Dresser GK. Interaktioner mellem grapefrugtjuice og kardiovaskulære lægemidler. Am J Cardiovasc Drugs. 2004;4:281-297.
15. Bailey DG, Dresser GK, Bend JR. Bergamottin, limesaft og rødvin som inhibitorer af cytokrom P450 3A4-aktivitet: sammenligning med grapefrugtjuice. Clin Pharmacol Ther. 2003;73:529-537.
16. Greenblatt DJ, von Moltke LL, Harmatz JS, et al. Tidsforløb for genopretning af cytokrom P450 3A-funktionen efter enkeltdoser af grapefrugtjuice. Cin Pharmacol Ther. 2003;74:121-129.
17. Dresser GK, Bailey DG. En grundlæggende konceptuel og praktisk oversigt over interaktioner med stærkt ordinerede lægemidler. Can J Clin Pharmacol. 2002;9:191-198.
18. Pawlicki RE. Psyklogiske/adfærdsmæssige teknikker til håndtering af smerte og angst hos tandlægepatienter. Anesth Prog. 1991;38:120-127.
19. Raadal M, Coldwell SE, Kaakko T, et al. Et randomiseret klinisk forsøg med triazolam hos 3- til 5-årige børn. J Dent Res. 1999;78:1197-1203.
20. Tweedy CM, Milgrom P, Kharasch ED, et al. Farmakokinetik og kliniske virkninger af sublingual triazolam hos pædiatriske tandlægepatienter. J Clin Psychopharmacol. 2001;21:268-272.
21. Karl HW, Milgrom P, Domoto P, et al. Farmakokinetik af oral triazolam hos børn. J Clin Psychopharmacol. 1997;17:169-172.
22. Holdstock L, de Wit H. Individuelle forskelle i de subjektive reaktioner på ethanol og triazolam. Behav Pharmacol. 1999;10:283-295.
23. Hayakawa T, Uchiyama M, Urata J. Effekter af en lille dosis triazolam på P300. Psychiatry Clin Neurosci. 1999;53:185-187.
24. Matear DW, Clarke D. Overvejelser om brugen af oral sedation hos den institutionaliserede geriatriske patient under tandlægeindgreb: en gennemgang af litteraturen. Spec Care Dentist. 1999;19:56-63.
25. Wynn RL, Bergman SA. Rapporterede bivirkninger og lægemiddelinteraktioner af triazolam (Halcion). Gen Dent. 2004;52:378-381.
26. Scheepers LD, Montgomery CJ, Kinahan AM, et al. Plasmakoncentrationer af flumazenil efter intranasal administration hos børn. Can J Anaesth. 2000;47:120-124.
27. Heniff MS, Moore GP, Trout A, et al. Sammenligning af flumazenil-administrationsveje for at vende midazolam-induceret respirationsdepression i en hundemodel. Acad Emerg Med. 1997;4:1115-1118.
28. Oliver FM, Sweatman TW, Unkel JH, et al. Sammenlignende farmakokinetik af submucosal vs. intravenøs flumazenil (Romazicon) i en dyremodel. Pediatr Dent. 2000;22:489-493.
29. Berthold CW, Dionne RA, Corey SE. Sammenligning af sublingualt og oralt administreret triazolam til præmedicinering før oral kirurgi. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1997;84:119-124.
30. Nissen D, ed. Mosby’s Drug Consult. St. Louis, Mo: Mosby Inc; 2003:3290-3295.
31. Wang JS, DeVane CL. Farmakodynamik og lægemiddelinteraktioner for de beroligende hypnotika. Psychopharmacol Bull. 2003;37(Winter):10-29.
32. Horstkotter C, Schepmann D, Blaschke G. Separation og identifikation af zaleplonmetabolitter i human urin ved hjælp af kapillarelektroforese med laserinduceret fluorescensdetektion og væskekromatografi-massespektrometri. J Chromatogr A. 2003;1014:71-81.
33. Drover DR. Sammenlignende farmakokinetik og farmakodynamik af korttidsvirkende hypnosedativer: zaleplon, zolpidem og zopiclon. Clin Pharmacokinet. 2004;43:227-238.
34. Vermeeren A. Restvirkninger af hypnotika: epidemiologi og kliniske konsekvenser. CNS Drugs. 2004;18:297-328.
35. Verster JC, Veldhuijzen DS, Veldhuijzen DS, Volkerts ER. Resterende virkninger af sovemedicin på køreevnen. Sleep Med Rev. 2004;8:309-325.
36. Whitmore JN, Fischer JR, Fischer JR, Barton EC, Storm WF. Ydelser efter en pludselig opvågning efter en døgnlæsning induceret af zaleplon. Aviat Space Environ Med. 2004;75:29-36.
37. Beaumont M, Batejat D, Coste O, et al. Virkninger af zolpidem og zaleplon på søvn, åndedrætsmønstre og ydeevne i en simuleret højde på 4 000 m. Neuropsychobiology. 2004;49:154-162.
38. Ancoli-Israel S, Walsh JK, Mangano RM, Fujimori M. Zaleplon, et nyt nonbenzodiazepinhypnotikum, behandler effektivt søvnløshed hos ældre patienter uden at forårsage rebound-effekter. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 1999;1:114-120.
39. Wiegand MH. Internist (Berl). 2003;44:1187-1192. (På tysk.)
40. Sabbatini M, Crispo A, Pisani A, et al. Zaleplon forbedrer søvnkvaliteten hos vedligeholdelseshæmodialysepatienter. Nephron Clin Pract. 2003:94:c99-103.
41. Feck AS, Goodchild JH. Rehabilitering af en frygtsom tandlægepatient med oral sedation: anvendelse af den trinvise orale administrationsteknik. Gen Dent. 2005;53:22-26
42. ADA-positioner & Udtalelser. Anvendelse af bevidst sedation, dyb sedation og generel anæstesi i tandplejen. Vedtaget af American Dental Association House of Delegates, oktober 1999. Tilgængelig på: http://www.ada.org/prof/resources/positions/statements/useof.asp. Besøgt den 8. marts 2005.
43. ADA Positions & Statements. Guidelines For Teaching the Comprehensive Control of Anxiety and Pain in Dentistry (Retningslinjer for undervisning i omfattende kontrol af angst og smerte i tandplejen). Vedtaget af American Dental Associat