South Carolina Lunatic Asylum blev godkendt ved statslovgivning i 1821 og var det andet statshospital (efter Virginia’s), der blev godkendt. Den oprindelige bygning, der var tegnet af Robert Mills og var udstyret med de nyeste innovationer inden for brandsikkerhed og patientsikkerhed, blev bygget mellem 1822 og 1827. Hospitalet var i første omgang kun åbent for betalende patienter, og de ubemidlede patienters udgifter blev faktureret til regeringen i den region, hvorfra de kom. Adgang var for det meste begrænset til hvide, selv om nogle afroamerikanere (herunder slaver) blev optaget før 1848, hvor deres optagelse blev formelt tilladt.
Hospitalets faciliteter blev udvidet, dels ved en udvidelse af Mills-bygningen, dels ved opførelse af nye bygninger på campus. I 1892 åbnede hospitalet en sygeplejeskole (som lukkede i 1950), og i 1896 ændrede det sit navn til South Carolina State Hospital for the Insane. Da campus var fyldt op i 1910 (og ligesom mange andre af disse faciliteter i hele landet var underfinansieret og underbemandet, og patienterne blev ikke passet godt nok), blev der åbnet et andet campus for afroamerikanere nord for Columbia. Campuset, der først blev kendt som Palmetto State Hospital og senere kaldt Crafts-Farrow Hospital, fungerede i mange år som et geriatrisk plejecenter og huser nu flere afdelinger af Department of Mental Health, herunder Public Safety, Training and Research, Information Technology, Food Services, Print Shop osv.
Løbende problemer med bemanding, finansiering og patientforholdene fortsatte i det 20. århundrede, og staten begyndte at flytte mental sundhedspleje til kommunale omgivelser i 1920. Retssager omkring patientpleje og finansiering i dens hospitalsfaciliteter i 1980’erne resulterede i en mere fokuseret indsats for at reducere antallet af patienter på hospitalerne. I 1996 blev de to campusser konsolideret med 410 sengepladser. Bygninger, der ikke længere blev brugt til patientbehandling, rummede i en periode kontorer for statens afdeling for mental sundhed. Den historiske Mills-bygning husede Department of Health & Environmental Control.
Mens Department of Health and Environmental Control stadig benytter Mills-Jarrett-komplekset, er resten af campus blevet solgt eller er i færd med at blive solgt til en privat bygherre. Department of Mental Health ophørte med at bruge stedet i december 2015, da William S. Hall Children’s institute flyttede til et andet campus. Den 12. september 2020 ødelagde en brand en del af den centrale Babcock-bygning. Udviklerne har dog stadig planer om at gå videre med renoveringen.