2. august 2016
Dette første detaljerede kort over kroppens produktion af antistoffer kan give nye behandlingsmuligheder for immunsygdomme.
Af Elizabeth Svoboda
Når vira og bakterier invaderer kroppen, kæmper immunsystemet imod. Forsvarere kaldet B-celler sværmer ind i de berørte områder og frigør antistofmolekyler, der søger at ødelægge angriberne. Denne antistofhær har en række specialklasser: Nogle antistoffer omslutter invaderende patogener eller forhindrer dem i at trænge ind i sunde celler, mens andre antistoffer skaber betændelse, der kan fremskynde helingsprocessen.
Nu har Stanford-forskere for første gang kortlagt, hvordan menneskekroppen skaber antistoffer i alle klasser, hvilket afslører, at en række forskellige antistofproducerende celler stammer fra den samme slags forfader.
Stanford-forskere under ledelse af professor Stephen Quake har færdiggjort den første detaljerede kortlægning af, hvordan den menneskelige krop producerer defensive antistoffer. (Billedtekst: Tricia Seibold)
“Hvordan laver vi alle de aktører, der beskytter os?” spurgte Felix Horns, der er kandidatstuderende i biofysik og førsteforfatter på en artikel, der er offentliggjort i tidsskriftet eLife. “Det, vi har gjort, er at måle det.”
Det otte mand store forskerhold blev ledet af Horns’ rådgiver, Stanford-bioingeniørprofessor Stephen Quake, som mener, at skabelsen af et omfattende overblik over kroppens naturlige forsvarssystem vil gøre det muligt for forskerne at udvikle nye behandlinger for en række immunsygdomme.
“Dette kort vil hjælpe os med at forstå, hvad der går galt i immunsygdomme,” sagde Quake, som også er professor i anvendt fysik og Howard Hughes Medical Institute investigator. “Som et resultat heraf kan vi måske være i stand til at løse problemer som allergier.”
Opbygning af et stamtræ af B-celler
For at sammensætte deres kort udtog forskerne B-cellerne fra blodprøver fra 22 unge, raske voksne. Ved hjælp af en højtydende genetisk sekventeringsmaskine, som læser de enkelte nukleotider, der udgør en celles genetiske kode, skabte de et stort bibliotek af antistofproducerende gener fra alle B-cellerne i prøven.
De sporede B-cellernes afstamning ved at tælle antallet af erhvervede mutationer i cellernes gener og fandt, at celler i senere generationer havde flere genetiske mutationer. Forskerne søgte også efter tegn på, at B-cellerne havde skiftet de typer antistoffer, de producerede. Denne skifteproces gør det muligt for immunsystemet at tilpasse sin reaktion på indkommende trusler.
“Hver B-celle starter som en enkelt celle, der producerer en bestemt type antistof,” siger Horns. “Hvis den beskytter dig, udvider den sig og skaber efterkommere.”
Ved hjælp af en række analyseteknikker kunne forskerne identificere de forskellige klasser af antistoffer og tilnærme deres prævalens.
Omkring tre fjerdedele af de celler, som holdet analyserede, var programmeret til at skabe IgM-antistofklassen. IgM er “den standardklasse, som alle antistoffer fødes i”, sagde Horns. “Når de aktiveres af en immunudfordring, gennemgår de et klasseskift.”
En stor del af IgM-cellerne skifter til at producere IgG-antistofklassen, som er kroppens vigtigste virusbekæmpere. Disse celler kan give anledning til fire forskellige IgG-underklasser, der har specifikke antivirale egenskaber.
En mindre del af de IgM-producerende celler går over til at skabe IgA-antistoffer, som afværger invaderende bakterier og også hjælper de “gode” bakterier i fordøjelseskanalen med at holde sig i en sund balance.
Den mindste del af IgM-cellerne skifter til at producere IgE-antistofklassen, som udløser inflammation i kroppen og kan skabe en allergisk reaktion, hvis den bliver for aktiv.
Skift af celler til sygdomsbekæmpelse
Horns’ indsigt i klasse-skifteprocessen kan føre til en række nye behandlingsmetoder for immunsygdomme. Ved sjældne sygdomme som f.eks. hyper IgM-syndromet mangler patienternes celler evnen til at skifte antistofklasse, hvilket gør dem sårbare over for en lang række infektioner. Mere almindelige immunforsvarssygdomme kan også skyldes fejl i klasseskiftet. Personer med allergier producerer f.eks. allergispecifikke IgE-antistoffer, hvilket resulterer i et overaktivt immunforsvar.
Et par læger har forsøgt sig med metoder som “helminthic therapy”, som indebærer, at patienterne inficeres med parasitære orme, der ændrer kroppens produktion af antistoffer. Horns forestiller sig en mere præcis løsning: at designe lægemidler, der efterligner de signalmolekyler, der styrer processen med at skifte antistofklasse.
“Man kan tænke på ormen som et meget stumpt instrument,” siger han, “mens man kan forestille sig at bruge et designerlægemiddel som en skalpel.”
Som næste skridt planlægger Horns at sekventere generne hos mennesker, der lider af immunforsvarssygdomme. At finde ud af, hvordan deres produktion af antistoffer adskiller sig fra hans baselinekort, vil være et vigtigt skridt i retning af at skabe lægemiddelbehandlinger, der kan genoprette en optimal antistofbalance.
“Lad os antage, at vi fandt en person, der ikke kan producere en bestemt type antistof eller producerer det i lav grad,” sagde Horns. “Vi kan overbevise B-cellerne om at skifte til bestemte klasser for at afhjælpe manglen.”
Andre deltagere i denne forskning omfatter Cornelia Dekker, Sally Mackey og Gary Swan fra Stanford School of Medicine, som rekrutterede forsøgspersoner og arrangerede prøveindsamlingen; Stanford-bioingeniører Christopher Vollmers og Derek Croote; og Stanford-immunolog Mark Davis.
Den fulde titel på artiklen er “Lineage Tracing of Human B Cells Reveals the In Vivo Landscape of Human Antibody Class Switching.”