Free Press

Beta-sheets består af forlængede polypeptidstrenge (beta-strenge), der er forbundet af et netværk af hydrogenbindinger, og forekommer hyppigt i proteiner. Selv om beta-sheets betydning for proteiners foldede strukturer længe har været anerkendt, er der en voksende erkendelse af betydningen af intermolekylære interaktioner mellem beta-sheets. Intermolekylære interaktioner mellem de hydrogenbindende kanter af beta-sheets udgør en grundlæggende form for biomolekylær genkendelse (ligesom DNA-baseparring) og er involveret i proteinernes kvaternære struktur, protein-protein-interaktioner og peptid- og proteinaggregation. Beta-ark-interaktionernes betydning for biologiske processer gør dem til potentielle mål for indgreb i sygdomme som f.eks. aids, kræft og Alzheimers sygdom. Denne redegørelse beskriver min forskningsgruppes brug af kemiske modelsystemer til at studere beta-sheets struktur og interaktioner. Kemiske modelsystemer er et fremragende middel til at udforske beta-sheets, fordi de er mindre, enklere og lettere at manipulere end proteiner. Syntetiske kemiske modeller giver også mulighed for at kontrollere eller modulere naturlige systemer eller for at udvikle andre nyttige anvendelser og kan i sidste ende føre til nye lægemidler til behandling af sygdomme. I vores “kunstige beta-sheets” kombineres molekylære skabelon- og drejeenheder med peptider for at efterligne strukturerne af parallelle og antiparallelle beta-sheets. Skabelonerne og drejeenhederne danner foldede, hydrogenbundne strukturer med peptidgrupperne og hjælper med at forhindre dannelsen af komplekse, uklart definerede aggregater. Skabeloner, der kopierer hydrogenbindingsmønsteret i den ene kant af en peptid-beta-streng og samtidig blokerer den anden kant, har vist sig at være særligt værdifulde til at forhindre aggregatdannelse og til at fremme dannelsen af simple monomere og dimere strukturer. Kunstige beta-sheets, der har eksponerede brintbindingskanter, kan danne veldefinerede brintbundne dimerer. Dimerisering sker let i chloroformopløsninger, men kræver yderligere hydrofobiske interaktioner for at forekomme i vandig opløsning. Interaktioner mellem sidekæderne samt hydrogenbinding mellem hovedkæderne er vigtige for dimerdannelsen. NMR-undersøgelser af kunstige beta-sheets har belyst betydningen af komplementaritet med hensyn til hydrogenbindinger, størrelseskomplementaritet og chiral komplementaritet i disse interaktioner. Disse parringspræferencer viser sekvensselektivitet i den molekylære genkendelse mellem beta-sheets. Disse undersøgelser bidrager til at illustrere betydningen af intermolekylære kant-til-kant-interaktioner mellem beta-sheets i peptider og proteiner. I sidste ende kan disse modelsystemer føre til nye metoder til at kontrollere beta-sheet-interaktioner og til behandling af sygdomme, som de er involveret i.