Abstract
Urinprøver på lægemidler udføres almindeligvis i både kliniske og retsmedicinske arenaer til screening, overvågning og overholdelse af reglerne. Vi søgte at afgøre, om urinkreatininkoncentrationer hos deltagere i overvågningsprogrammer var signifikant forskellige fra hospitalsindlagte patienter og ambulante patienter, der gennemgik urindrugsprøver. Vi gennemgik retrospektivt urinkreatinin, der blev indsendt i juni til december 2015 for alle prøver, der blev underkastet urindrugsprøver. De 20.479 kreatininresultater blev kategoriseret som indlagte patienter på hospitalet (H) og overvågnings-/overholdelsesgrupper til smertebehandling (P), juridisk (L) eller genopretning (R). Mediankreatininkoncentrationer (interkvartilområde, mg/dL) var signifikant forskellige (P < 0,001) mellem grupperne: H 126 (122-136); P 138 (137-143); L 147 (144-154); L 147 (144-154); R 95 (92-97). I de to grupper, der var underlagt tidspresset for prøvetagning efter behov, var mediankreatininkoncentrationerne signifikant lavere i R- vs. L-gruppen (P<0,001). Konklusionen er, at deltagere i recovery (R) har mere fortyndede prøver, hvilket afspejles af en signifikant lavere kreatininkoncentration og kan indikere deltagernes forsøg på at manipulere med deres testresultater ved hjælp af fortyndingsmidler.
Indledning
Urinprøver til narkotikascreening/testning er en almindeligt udført aktivitet i forskellige befolkningsgrupper og miljøer (1-5). Hyppigheden, hvormed nogle befolkningsgrupper testes for stoffer, kan være højere end andre; f.eks. patienter på et narkotikabehandlings- og rehabiliteringscenter, der er indespærret, vs. en fastansat universitetsprofessor. Konsekvenserne af en positiv, bekræftet urinprøve for narkotika resulterer generelt i alvorlige negative konsekvenser, der kan spænde fra suspension/afbrydelse af ansættelse, fratagelse af forældremyndigheden over børn og andre juridiske spørgsmål som f.eks. kriminelle anklager/bøder/afsoning i en kriminalforsorg. Af disse grunde kan en person, der har indtaget eller været udsat for et ulovligt stof, være tilbøjelig til at forfalskede sin urinprøve for at undgå konsekvenserne af et positivt resultat af en urindrugsprøve. Mange forsøg har undersøgt forfalskning af urinprøver og har fremhævet de mange forskellige måder, hvorpå dette kan ske (4-8).
En af de mest almindelige måder at forfalske urinprøver på er gennem fortynding af urinen. Dette kan opnås ved at tilsætte vand direkte til prøven efter urinopsamling eller ved at indtage store mængder vand inden tømning. I et forsøg på at korrigere for fortyndingseffekter i prøverne har forsøg med fokus på urinlaboratoriemålinger af osmolalitet (9, 10), specifik tyngde (9-12) og kreatinin (9-12) vist sig at være nyttige i denne henseende. I 1905 blev der foretaget en observation af kreatininniveauet i normal urin, hvor det viste sig at være overraskende ensartet blandt prøverne (13). I vore dage er det velkendt, at muskelmasse, kost, nyrefunktion og andre faktorer kan ændre kreatininindholdet i urinen betydeligt. Biokemisk set produceres kreatinin in vivo som ikke-enzymatiske nedbrydningsprodukter af kreatin, fosforylkreatinin og fosforylkreatinin (14). Den daglige kreatinomsætning udgør 1,6-1,7 % af kroppens samlede kreatinpulje, hvoraf 98 % er lagret i musklerne (15). Denne kreatinomsætningshastighed er kendt for at være relativt konstant hos normale personer (16), og da kreatininniveauerne er proportionale med kreatinudskillelsen, tjener denne markør et ganske fornuftigt formål for dens anvendelse som en daglig markør for urinvolumen. Urinkreatinin er i dag blevet en af de mest almindeligt anvendte endogene markører for volumenjusteringsforhold i kliniske og toksikologiske undersøgelser. Department of Health and Human Services kræver, at der udføres kreatinintest på alle urinprøver til narkotikaprøver på arbejdspladsen for at sikre prøvens gyldighed, hvor de har pålagt, at en kreatininkoncentration <20 mg/dL anses for at være fortyndet (17, 18). I betragtning af at kreatininkoncentrationer i blod og urin påvirkes af mange faktorer, herunder væskeindtagelse, motion, ernæringsstatus og medicinering (19), definerer retningslinjerne mere udførligt en fortyndet urinprøve som en prøve med et kreatininindhold på under 20 mg/dL i kombination med en specifik tyngde mellem 1,0010 og 1,0030 og giver en separat definition for substitution (17, 18, 20, 21). Narkotikatestning af urin udføres almindeligvis i både kliniske og retsmedicinske sammenhænge, herunder tilfældig screening, planlagt overvågning og retsmedicinsk testning. Deltagere i narkotikaovervågningsprogrammer gennemgår rutinemæssigt prøvetagning efter behov og planlagt, som krævet af enten deres behandler, i smerte- eller genoptræningsbehandling, eller programleder i juridiske sammenhænge. I betragtning af de alvorlige konsekvenser af positive resultater af urindrugsprøver er en omhyggelig fortolkning af prøvens gyldighed og identifikation af mulige fortyndings- og forfalskningsforsøg afgørende for alle, der handler på baggrund af resultaterne af urindrugsprøver. På baggrund af vores erfaring i alle tre sammenhænge, tilfældig screening, planlagt overvågning og retsmedicinsk testning, søgte vi at afgøre, om nogen af de forskellige deltagergrupper, der afgav urin til narkotikatestning, ville have signifikant forskellige urinkreatininkoncentrationer. Primært søgte vi at afgøre, om genoprettelsesgruppen var signifikant anderledes end vores andre grupper til testning af urindrug.
Metoder
Vi gennemgik retrospektivt alle kreatininkoncentrationer, uden relaterede patient- eller yderligere prøveoplysninger, målt under enhver urindrugsscreening udført mellem juni og december 2015 på Hennepin County Medical Centers toksikologiske laboratorium. Laboratoriet er akkrediteret af både College of American Pathology Forensic Urine Drug Testing og American Board of Forensic Toxicology/Society of Forensic Toxicology-programmer. Alle prøver i undersøgelsens tidsramme blev behandlet under rutineprøver i henhold til laboratoriets kliniske og retsmedicinske procedurer. Dette omfatter testning af prøvernes validitet; prøver, der ikke bestod validitetstesten på det pågældende tidspunkt, ville ikke få rapporteret resultater og ville derfor ikke blive inkluderet i den aktuelle undersøgelse. Kreatininkoncentrationer (mg/dL) blev indsamlet af laboratoriets bestillende kunder og blev kategoriseret som: screening af indlagte patienter (H), overvågning/overholdelse/afholdenhed for smertebehandlede personer (P), personer involveret i medicinsk-juridiske (retsmedicinske) situationer (L) eller patienter i bedring (R). Kreatinin blev målt med en Roche Jaffe-metode på Cobas Integra 400-instrumenter ved hjælp af en topunktskalibrering og Biorad-kvalitetskontrol (samlet upræcisionsvariationskoefficient på 3-5 % ved 8 mg/dL, n=42). Data og statistisk analyse blev udført ved hjælp af R (r-project.org) og Prism 6 (Graphpad Software, La Jolla, CA). Statistisk signifikans blev defineret ved P-værdier under 0,05.
Resultater
Der var i alt 20.479 kreatininresultater inkluderet, fordelt som følger i hver gruppe: H 21%, P 18%, L 30% og R 31%. I en given måned indsendte hver gruppe mellem 400 og 1.200 prøver med et samlet gennemsnit på 720 pr. gruppe pr. måned. Figur 1 viser et plot med boks og whisker (minimum til maksimum) af kreatininkoncentrationen pr. gruppe. Tabel I viser medianen (interkvartilintervallet, IQR) af kreatininkoncentrationerne og procentdelen af prøver med en kreatininkoncentration på under 20 mg/dL for hver gruppe. Samlet set havde 6 % af de undersøgte prøver en kreatininkoncentration under 20 mg/dL, og hyppigheden af kreatininkoncentrationer under 20 mg/dL i hver gruppe var ikke signifikant forskellig (P > 0,05). Mediankreatininkoncentrationerne mellem grupperne var signifikant forskellige (P < 0,001), ved Kruskal-Wallis-analyse. Dunn’s multiple sammenligning identificerede to signifikante forskelle mellem kreatininkoncentrationerne i recovery (R)-gruppen sammenlignet med den legale (L)-gruppe (P < 0,001) og smerte (P)-gruppen (P < 0,01). Ingen andre individuelle sammenligninger mellem kreatininkoncentrationen var signifikant forskellige.
Box- og whiskerplot af medianen (minimum til maksimum) af kreatininkoncentrationen (mg/dL) for legale, recovery-, hospitals- og smerte-deltagere, der gennemgår en urinprøve af narkotika som målt under prøvens validitetstest.
Box og whisker plot af medianen (minimum til maksimum) af kreatininkoncentrationen (mg/dL) for deltagere i retsvæsenet, genoptræning, hospital og smerte, der underkastes en urinprøve af narkotika som målt under prøvens validitetstest.
Medianværdi af kreatininkoncentration og hyppighed af kreatininkoncentration under 20 mg/dL, der gennemgår urinprøver for en retlig, helbredelses-, hospitals- eller smertebehandlingindikation
| Gruppe (n prøver) . | Kreatinin, mg/dL Median (IQR) . | Kreatinin <20 mg/dL n (%) . |
|---|---|---|
| Legal (6.066) | 147 (144-154) | 300 (4,9) |
| Genopretning (6.404) | 95 (92-97) | 439 (6.8) |
| Hospital (4.312) | 126 (122-136) | 236 (5.4) |
| Smerter (3.697) | 138 (137-143) | 141 (3,8) |
| Gruppe (n eksemplarer) . | Kreatinin, mg/dL Median (IQR) . | Kreatinin <20 mg/dL n (%) . |
|---|---|---|
| Legal (6.066) | 147 (144-154) | 300 (4,9) |
| Genoprettelse (6.404) | 95 (92-97) | 439 (6.8) |
| Hospital (4.312) | 126 (122-136) | 236 (5.4) |
| Smerter (3.697) | 138 (137-143) | 141 (3.8) |
Median kreatininkoncentration og hyppighed af kreatininkoncentration under 20 mg/dL, der gennemgår urinprøver for narkotika med henblik på en juridisk indikation, helbredelse, hospital eller smertebehandling
| Gruppe (n prøver) . | Kreatinin, mg/dL Median (IQR) . | Kreatinin <20 mg/dL n (%) . |
|---|---|---|
| Legal (6.066) | 147 (144-154) | 300 (4,9) |
| Genoprettelse (6.404) | 95 (92-97) | 439 (6.8) |
| Hospital (4.312) | 126 (122-136) | 236 (5.4) |
| Smerter (3.697) | 138 (137-143) | 141 (3,8) |
| Gruppe (n eksemplarer) . | Kreatinin, mg/dL Median (IQR) . | Kreatinin <20 mg/dL n (%) . |
|---|---|---|
| Legal (6.066) | 147 (144-154) | 300 (4,9) |
| Genopretning (6.404) | 95 (92-97) | 439 (6.8) |
| Hospital (4.312) | 126 (122-136) | 236 (5.4) |
| Smerter (3.697) | 138 (137-143) | 141 (3.8) |
Diskussion
En internetsøgning giver mange mekanismer til, hvordan man kan slå en dopingprøve, og den videnskabelige litteratur (12, 22-24) har længe beskrevet virkningerne af sædets fristelserog strategier til at identificere dem for at undgå falsk-negative resultater. For at bekæmpe disse forfalskningsproblemer er det en anbefalet eller påbudt praksis, at urindrugsprøver er afhængige af prøvegyldighedstests for at identificere mulig manipulation af indsendte urinprøver (1, 2, 25). Det primære mål med vores undersøgelse var at afgøre, om prøverne fra recovery-gruppen var signifikant forskellige fra vores andre grupper af urindrugsprøver, som en indikator for deltagernes forsøg på at manipulere deres dopingprøveresultater. Unikt for vores undersøgelse var muligheden for at sammenligne kreatininkoncentrationen, som en markør for prøvefortynding og mulig forfalskning, på tværs af forskellige prøvepopulationer, der omfattede tilfældig screening, planlagt overvågning og retsmedicinske testgrupper.
Vi observerede forskelle i recovery-gruppen; dette tyder dog ikke nødvendigvis på manipulation fra deltagernes side. En undersøgelse af Chaturvedi et al. undersøgte virkningen af væskeindtag på urinkarakteristika via indtagelse af 800 mL drikkevarer af varieret type hos raske frivillige (26). De fandt, at indtagelse af en drik før urinopsamling førte til fortyndede prøver i ca. 7 % af prøverne og kreatininkoncentrationer mellem 2 og 20 mg/dL i 10 % af tilfældene; indtagelse af 800 mL fik ikke alle deltagere til at afgive en fortyndet prøve under undersøgelsen, og individuel fysiologi var en væsentlig faktor (26). På trods af forskellen mellem vores to undersøgelser var det rapporterede antal prøver med kreatininkoncentrationer mellem 2 og 20 mg/dL ens (henholdsvis 10 % vs. 6 %). Den mediane kreatininkoncentration var signifikant lavere for recovery-gruppen, hvilket kan skyldes flere faktorer. En mulig forklaring på denne forskel kan skyldes forskelle i tidspunktet for prøveudtagning. Deltagerne i vores grupper gennemgik dopingprøver i urin under forskellige tidsmæssigt begrænsede prøveindsamlingsbetingelser. Gruppen med det mest krævende tidspres for at fremskaffe en urinprøve var for dem, der underkastede sig overvågning i vores recovery-gruppe. Dette øgede tidspres skyldes det anmeldelsessystem, der er indført for denne gruppe, og som begrænser den tilladte tid mellem anmeldelsen og indsamlingen senere på dagen. Forud for indsamling er disse og deltagere i andre grupper kendt for at have en drik for at sikre en urinprøve til on-demand prøvetagning. Dette er mest ens mellem vores to mest tidsbegrænsede grupper, der er udpeget som vores deltagere i genoptræning og lovlige deltagere. På trods af lighederne i tidsbegrænsninger mellem disse to grupper og muligt drikkevareforbrug før indsamling var deres mediankreatininkoncentrationer signifikant forskellige (P < 0,001).
En alternativ forklaring på den observerede forskel i mediankreatininkoncentrationen kunne skyldes forskelle i gruppernes demografiske forhold. Det er veldokumenteret i litteraturen (13-16, 26), at mange faktorer kan påvirke kreatininudskillelsen som f.eks. tidspunkt på dagen, alder, race og køn. En af begrænsningerne i den aktuelle undersøgelse er, at disse faktorer ikke kan vurderes direkte ud fra de specifikke prøver, der indgår i denne analyse, da andre prøvedetaljer, herunder tidspunktet for indsamling og deltagernes demografiske data, ikke blev samlet her. Da de øvrige betingelser for prøveudtagning var de samme på tværs af grupperne, kan den signifikant lavere koncentration af kreatinin for genopretningsgruppen ikke forklares fuldt ud som enten deltagernes forsøg på fortynding eller blot som interindividuel variation mellem grupperne, da der ikke er taget højde for demografiske forhold og tidspunktet for prøveudtagning.
Slutning
Sammenfattende havde deltagerne i recovery (R), som er mere tidspressede til at indsende prøver, mere fortyndede prøver, hvilket afspejles af signifikant lavere kreatininkoncentrationer og kan indikere deltagernes forsøg på at manipulere med deres dopingprøveresultater gennem fortynding. Det blev konstateret, at genoprettelsesgruppen havde signifikant forskellige mediankreatininkoncentrationer, hvilket ganske vist er vigtigt, men ikke giver udbydere, sagsbehandlere eller domstole nogen klarhed over hensigten hos de enkelte deltagere i gruppen. Nøje observation af de enkelte deltageres resultater og overvågning af tendenser med gentagne prøver med mistænkeligt lave koncentrationer er berettiget for bedst muligt at opdage, om deltagerne forsøger at ændre deres testresultater.
Anerkendelser
Vi vil gerne takke det tekniske personale i det toksikologiske laboratorium på Hennepin County Medical Center for deres hårde arbejde og engagement i forbindelse med måling af urinkreatininkoncentrationer i de undersøgte prøver.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
(
)
.
,
,
–
.
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
(
) Clinical Drug Testing in Primary Care (accessed Jul 9, 2012).
,
,
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
(
)
.
,
,
–
.
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
,
(
)
.
,
,
–
.
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
, et al. . (
)
.
,
,
–
.