1986-1989: Debut og tidlig karriereRediger
Venkatesh optrådte første gang som barneskuespiller i filmen Prema Nagar fra 1971. Hans første film som en fuldgyldig hovedrolle var K. Raghavendra Rao-directed Kaliyuga Pandavulu (1986) sammen med Khushbu Sundar, som var en debut for dem begge. Filmen vandt ham en Nandi Special Jury Award.
Tidligt i sin karriere spillede Venkatesh hovedrollen i Swarnakamalam (1988), instrueret af K. Viswanath. Filmen blev vist på 1988 International Film Festival of India, Asia-Pacific Film Festival og Ann Arbor Film Festival og vandt flere anerkendelser, herunder Nandi Award for bedste spillefilm og Filmfare Award for bedste film – Telugu. Med filmen vandt han også sin første Nandi Award for bedste skuespiller. Året efter spillede han hovedrollen i den musikalske romantiske film Prema (1989).
1990-2012: Rediger
I filmen Bobbili Raja fra 1990 spillede han en ung mand, der forsøger at rette op på den uretfærdighed, der er blevet begået mod hans mor. Den kommercielt succesfulde film viste sig at være et vendepunkt i hans karriere. Et år senere spillede han hovedrollen i Ram Gopal Varmas road movie Kshana Kshanam sammen med Sridevi. Filmen, hvor Venkatesh spillede en småtyv, anses for at være en af de bedste thrillere i Telugu-filmen. Hans portræt af en uskyldig landsbyboer i Chanti (1992) anses også for at være en bemærkelsesværdig rolle. I 1993 debuterede Venkatesh i Hindi-biografen med Anari, som er en genindspilning af hans film Chanti. Senere var han også med i Taqdeerwala (1995).
I 1996 portrætterede han en ærlig advokat i Dharma Chakram, som vandt ham både Nandi Award og Filmfare Award South. Senere samme år spillede han en mand, der kæmper mellem to koner, i E. V. V. Satyanarayana-registrerede komediedrama Intlo Illalu Vantintlo Priyuralu, som også var en succesfuld satsning. I Ganesh (1998) spillede han en person, der kæmper mod de dårlige forhold i det indiske offentlige sundhedssystem. Året efter spillede Venkatesh hovedrollen i den romantiske actionfilm Preminchukundam Raa. Filmen, som var en af de første portrætteringer af fraktionalisme i Rayalaseema-regionen, blev en stor kommerciel succes. Hans dramafilm Raja fra 1999, hvor han spiller en småtyv, der bliver omvendt af sin kærlighed, blev også godt modtaget af publikum. Herefter etablerede han sig som en af de bedste skuespillere i Telugu-filmen.
I 2003 spillede Venkatesh hovedrollen i den romantiske komedie Nuvvu Naaku Nachav, som var en kritisk og kommerciel succes. Succesen fortsatte med Malliswari (2004), i hans andet samarbejde med instruktør K. Vijaya Bhaskar efter Nuvvu Naaku Nachav. I 2007 spillede han hovedrollen i to film, Aadavari Matalaku Arthale Verule og Tulasi, som begge indtjente over ₹30 crore i biografen. I de følgende år medvirkede Venkatesh i flere film, bl.a. Chintakayala Ravi (2008), Namo Venkatesa (2010) og Bodyguard (2012).
2013-nutid: Seethamma Vakitlo og multistjernerRediger
I 2013 spillede Venkatesh med sammen med Mahesh Babu i den anmelderroste dramafilm Seethamma Vakitlo Sirimalle Chettu. Filmen anses for at være den første Telugu-film med flere stjerner i de seneste årtier, hvorefter Venkatesh fortsatte med at medvirke i andre film med flere stjerner som Masala (2013), Gopala Gopala (2015) og F2: Fun and Frustration (2019). F2 indtjente over ₹127 crore og endte som en af de mest indtjenende Telugu-film i det år.
Venkateshs præstation i Drushyam (2014) modtog adskillige roser fra kritikerne. Hans portræt af en streng boksetræner i det Sudha Kongara-registrerede sportsdrama Guru (2017) betragtes også som en af hans bedste præstationer.
Sidst i 2019 spillede han hovedrollen i Venky Mama, sammen med sin nevø Naga Chaitanya. Filmen var en indbringende satsning og indtjente mere end ₹72 crore på verdensplan. Samme år eftersynkroniserede han på telugu for Genie i Alladin. Han vil blive set næste gang i Naarappa, som i øjeblikket er under produktion.