Free Press

Farmakologi: Farmakodynamik: Det aktive stof latanoprost, en prostaglandin F2α-analog, er en selektiv prostanoid FP-receptoragonist, der reducerer IOP ved at øge udstrømningen af kammervand, primært gennem den uveosklerale rute og også gennem det trabekulære netværk. Reduktionen af det intraokulære tryk hos mennesker begynder ca. tre til fire timer efter indgift, og den maksimale virkning opnås efter otte til tolv timer. Trykreduktionen opretholdes i mindst 24 timer.
Kliniske forsøg har vist, at latanoprost ikke har nogen væsentlig virkning på produktionen af kammervæske. Latanoprost har ikke vist sig at have nogen effekt på den blod-vandige barriere.
Latanoprost har ikke induceret fluoresceinlækage i det bageste segment af pseudophakiske menneskeøjne under korttidsbehandling.
Latanoprost i kliniske doser har ikke vist sig at have nogen signifikante farmakologiske virkninger på det kardiovaskulære eller respiratoriske system.
Pædiatrisk population: Effektiviteten af latanoprost hos pædiatriske patienter ≤18 år blev påvist i en 12-ugers, dobbeltmasket klinisk undersøgelse af latanoprost sammenlignet med timolol hos 107 patienter diagnosticeret med okulær hypertension og pædiatrisk glaukom. Neonater skulle have en gestationsalder på mindst 36 uger. Patienterne fik enten latanoprost 0,005 % en gang dagligt eller timolol 0,5 % (eller valgfrit 0,25 % for personer under 3 år) to gange dagligt. Det primære effektmål var den gennemsnitlige reduktion i IOP fra baseline i undersøgelsens uge 12. De gennemsnitlige IOP-reduktioner i latanoprost- og timolol-grupperne var ens. I alle undersøgte aldersgrupper (0 til <3 år, 3 til <12 år og 12 til 18 år) var den gennemsnitlige IOP-reduktion ved uge 12 i latanoprostgruppen tilsvarende den i timololgruppen. Ikke desto mindre var virkningsdata i aldersgruppen 0 til <3 år kun baseret på 13 patienter for latanoprost, og der blev ikke vist nogen relevant virkning fra de 4 patienter, der repræsenterede aldersgruppen 0 til <1 år i den kliniske pædiatriske undersøgelse. Der foreligger ingen data for for tidligt fødte børn (mindre end 36 ugers gestationsalder).
IOP-reduktioner blandt forsøgspersoner i undergruppen primær medfødt/infantielt glaukom (PCG) var ens mellem latanoprostgruppen og timololgruppen. Undergruppen af ikke-PCG (f.eks. juvenilt åbenvinkelglaukom, aphakisk glaukom) viste lignende resultater som PCG-undergruppen.
Effekten på IOP blev set efter den første uges behandling og blev opretholdt i hele den 12 ugers undersøgelsesperiode, som hos voksne (se tabel 1).
Klik på ikonet for at se tabel/diagram/billede
Farmakokinetik: Absorption: Latanoprost absorberes gennem cornea, hvor isopropylester-prodrugstoffet hydrolyseres til syreformen for at blive biologisk aktivt. Undersøgelser på mennesker viser, at den maksimale koncentration i den vandige humor nås ca. to timer efter topisk administration.
Distribution: Fordelingsvolumen hos mennesker er 0,16 ± 0,02 L/kg. Latanoprosts syre kan måles i vandhumor i de første fire timer og i plasma kun i den første time efter lokal administration.
Metabolisme: Latanoprost, et isopropylester prodrug, hydrolyseres af esteraser i cornea til den biologisk aktive syre. Den aktive syre af latanoprost, der når den systemiske cirkulation, metaboliseres primært af leveren til 1,2-dinor- og 1,2,3,4-tetranor-metabolitterne via fedtsyre-β-oxidation.
Udskillelse: Eliminationen af latanoprostsyre fra humant plasma er hurtig (t½ =17 min) efter både intravenøs og lokal administration. Den systemiske clearance er ca. 7 mL/min/kg. Efter hepatisk β-oxidation elimineres metabolitterne hovedsageligt via nyrerne. Ca. 88 % og 98 % af den indgivne dosis genfindes i urinen efter henholdsvis topisk og intravenøs dosering.
Pædiatrisk population: En åben farmakokinetisk undersøgelse af plasmakoncentrationer af latanoprostsyre blev foretaget hos 22 voksne og 25 pædiatriske patienter (fra fødsel til <18 år) med okulær hypertension og glaukom. Alle aldersgrupper blev behandlet med latanoprost 0,005 %, en dråbe dagligt i hvert øje i mindst 2 uger. Latanoprostsyres systemisk eksponering var ca. 2 gange højere hos 3 til <12-årige og 6 gange højere hos børn <3 år sammenlignet med voksne, men der blev opretholdt en bred sikkerhedsmargin for systemiske bivirkninger (se Overdosering). Mediantiden for at nå den maksimale plasmakoncentration var 5 minutter efter dosering i alle aldersgrupper. Den mediane plasmaeliminationshalveringstid var kort (<20 minutter), var ens for pædiatriske og voksne patienter og resulterede i ingen akkumulering af latanoprostsyre i det systemiske kredsløb under steady-state-betingelser.
Toksicologi: Prækliniske sikkerhedsdata: Systemiske/okulære virkninger: Den okulære såvel som systemiske toksicitet af latanoprost er blevet undersøgt hos flere dyrearter. Generelt tolereres latanoprost godt med en sikkerhedsmargin mellem den kliniske okulære dosis og den systemiske toksicitet på mindst 1000 gange. Høje doser af latanoprost, ca. 100 gange den kliniske dosis/kg legemsvægt, som administreres intravenøst til ubedøvede aber, har vist sig at øge respirationshastigheden, hvilket sandsynligvis afspejler en bronkokonstriktion af kort varighed. Hos aber er latanoprost blevet infunderet intravenøst i doser på op til 500 mcg/kg uden større virkninger på det kardiovaskulære system. I dyreforsøg har latanoprost ikke vist sig at have sensibiliserende egenskaber.
I øjet er der ikke påvist toksiske virkninger ved doser på op til 100 mikrogram/øje/dag hos kaniner eller aber (klinisk dosis er ca. 1,5 mikrogram/øje/dag). Latanoprost har ingen eller ubetydelige virkninger på den intraokulære blodcirkulation, når det anvendes i den kliniske dosis og undersøges hos aber.
I undersøgelser af kronisk okulær toksicitet er det også vist, at administration af latanoprost 6 mikrogram/øje/dag inducerer øget palpebral fissur. Denne virkning er reversibel og forekommer ved doser over det kliniske dosisniveau. Effekten er ikke blevet set hos mennesker.
Karcinogenese: Karcinogenicitetsundersøgelser i mus og rotter var negative.
Mutagenese: Latanoprost blev fundet negativ i omvendte mutationstests i bakterier, genmutation i lymfekræft hos mus og mikronukleustest hos mus. Der blev observeret kromosomaberrationer in vitro med humane lymfocytter. Lignende virkninger blev observeret med prostaglandin F2α, et naturligt forekommende prostaglandin, og indikerer, at der er tale om en klasseeffekt.
Supplerende mutagenicitetsundersøgelser på in vitro/in vivo uplanlagt DNA-syntese i rotter var negative og indikerer, at latanoprost ikke har mutagen potens.
Forringelse af fertilitet: Latanoprost har i dyreforsøg ikke vist sig at have nogen effekt på mandlig eller kvindelig fertilitet. I embryotoksicitetsundersøgelsen hos rotter blev der ikke observeret embryotoksicitet ved intravenøse doser (5, 50 og 250 mikrogram/kg/dag) af latanoprost. Latanoprost inducerede imidlertid embryoletale virkninger hos kaniner ved doser på 5 mikrogram/kg/dag og derover. Latanoprost har vist sig at forårsage embryofetal toksicitet hos kaniner karakteriseret ved øget forekomst af sen resorption og abort og reduceret fostervægt, når det gives i intravenøse doser, der er ca. 100 gange højere end den humane dosis.
Teratogenese: Der er ikke påvist noget teratogent potentiale.