Balance energético
La regulación del balance energético, que abarca el comportamiento ingestivo y la coordinación de las respuestas humorales, gastrointestinales y metabólicas al estado nutricional, representa un ejemplo específico y bien documentado de un sistema homeostático finamente ajustado que es bastante sensible al cambio ambiental. El control dinámico sobre la cantidad y el tipo de alimentos consumidos está presente en la infancia, tanto en el hombre como en los animales, y madura durante el destete. De hecho, la aparición simultánea de la sensibilidad a la glucosa en la edad adulta y la receptividad del eje HPA a la activación del estrés sugiere que los mecanismos adaptativos, que reaccionan a los factores de estrés, se metamorfosean de la vida neonatal a la vida adulta y están intrínsecamente relacionados con las necesidades metabólicas de un organismo (Widmaier, 1990). En consecuencia, dado el papel seminal del CRF en la iniciación de los componentes activos de «lucha o huida» de la respuesta a los estresores, no sería sorprendente un papel intrínseco complementario del CRF en la coordinación de las secuelas pasivas de la exposición al estrés, como la inhibición de la motilidad intestinal y la extinción del apetito (Heinrichs y Richard, 1999).
Considerables pruebas sugieren un papel de los sistemas CRF cerebrales endógenos en la regulación del apetito, el equilibrio energético y en la etiología de los trastornos alimentarios (Glowa et al., 1992; Dagnault et al., 1993). La ingesta de alimentos disminuye con la administración de agonistas del CRF o con tratamientos que elevan los niveles endógenos del CRF, como el estrés, la inducción de tumores o los fármacos que suprimen el apetito. Cabe destacar que el tratamiento con CRF induce, junto con la reducción de la ingesta de alimentos, un aumento de la actividad del sistema nervioso simpático. Este hallazgo sugiere que el efecto anorexígeno del CRF puede estar mediado, al igual que sus efectos termogénicos, por el control central sobre el sistema nervioso autónomo (Rothwell, 1990). Curiosamente, hay pocos informes sobre los efectos intrínsecos de los antagonistas de los receptores del CRF en el equilibrio energético. En particular, la administración central del antagonista del receptor del CRF, el α-helical CRF (9-41), no altera la ingesta en sujetos sin privación o con privación de alimentos a dosis que potencian el apetito inducido por el neuropéptido Y y atenúan la supresión del apetito inducida por el estrés. Estos indicios apuntan a un papel fisiológico del CRF en la inducción de un balance energético negativo no en estado estacionario, sino en condiciones de hambre/ganancia de peso exageradas que pueden ser contrarrestadas por los efectos anoréxicos y simpaticomiméticos de los sistemas CRF activados. De hecho, el contenido cerebral de CRF depende del estado de alimentación/peso en modelos animales de equilibrio energético desregulado, como la rata obesa de Zucker, la caquexia tumoral, el ejercicio crónico y en el contexto de cambios en el apetito inducidos por fármacos o por el estrés (Heinrichs y Richard, 1999).
Los primeros indicios de que el CRF podría desempeñar un papel en la regulación del equilibrio energético, el peso corporal y la obesidad surgieron indirectamente de experimentos que evaluaron los efectos de la adrenalectomía quirúrgica en roedores genética o quirúrgicamente obesos. La adrenalectomía bilateral activa los sistemas CRF hipotalámicos y previene, atenúa o revierte las tasas normalmente elevadas de deposición de energía en ratas Zucker genéticamente obesas, ratones ob/ob y ratones db/db y en roedores convertidos en obesos mediante lesiones químicas o quirúrgicas del hipotálamo (Rothwell, 1990). Además, la ingesta excesiva de alimentos también es suprimida por la adrenalectomía. Sin embargo, este efecto anoréxico de la suprarrenalectomía explica sólo una parte de la reducción del aumento de peso, ya que niveles comparables de restricción alimentaria en ratas intactas no impiden el desarrollo de la obesidad. La medición del balance energético y el consumo de oxígeno como índices de la tasa metabólica han revelado que la adrenalectomía suprime la altísima eficiencia del aumento de peso en las ratas obesas y aumenta la tasa metabólica. Una característica de la etiología primaria de la obesidad en estos modelos animales, la producción insuficiente de calor dentro del tejido adiposo marrón simpáticamente enervado, es normalizada por la adrenalectomía de tal manera que la respuesta termogénica sin escalofríos a la comida es aumentada por la adrenalectomía y restaurada a los valores observados en los animales delgados. Los efectos de la adrenalectomía en el equilibrio energético y la termogénesis no se limitan a los roedores genéticamente obesos y se ha informado de que inhibe el desarrollo de la obesidad tras lesiones electrolíticas de los núcleos hipotalámicos ventromedial y paraventricular. Es especialmente importante el hallazgo de que la sobrealimentación y el sobrepeso inducidos farmacológicamente por la administración crónica del neuropéptido Y también se revierten con la adrenalectomía. En conjunto, estos efectos restauradores del equilibrio energético generalizados de la adrenalectomía sugieren la eficacia beneficiosa de la activación del CRF en las formas humanas de obesidad.
Varias líneas de investigación sugieren que un sistema de neuropéptido Y (NPY) endógeno hiperactivo puede contribuir a la sobrealimentación y al aumento de peso, mientras que las propiedades anoréxicas y caquécticas del CRF pueden actuar para restaurar el equilibrio energético (Beck et al., 1990; Brady et al., 1990; Dryden et al., 1993; Jeanrenaud, 1994). La hipótesis de que el CRF endógeno tiene una acción inhibidora sobre la ingesta de alimentos se ha puesto a prueba utilizando microinj ecciones cerebrales de CRF α-helicoidal (9-41). El pretratamiento con el antagonista del CRF, ya sea por vía intracerebroventricular o directamente en el núcleo paraventricular del hipotálamo (PVN), aumenta la capacidad del NPY administrado en el mismo locus para estimular la alimentación. También se observó una potenciación de los efectos orexigénicos del NPY dos semanas después del deterioro inmunotécnico de las neuronas del CRF en el PVN mediante la administración local de un anticuerpo monoclonal contra el CRF y las toxinas. Estos resultados concuerdan con informes anteriores sobre el efecto antiestrés del CRF α-helicoidal (9-41) en la reversión de la anorexia producida por el estrés de restricción. Además, la ingesta de alimentos que se produce en respuesta a un factor de estrés fisiológico como el desequilibrio nutricional puede verse limitada por las acciones anoréxicas de los sistemas CRF endógenos. Así, los sistemas CRF pueden servir para limitar la ingesta de alimentos cuando un elemento de riesgo se inmiscuye en los patrones de alimentación establecidos de los animales obligados por la necesidad biológica a consumir nuevos alimentos o a consumir alimentos en condiciones de estrés. En particular, el apetito exagerado farmacológicamente por tratamientos como el NPY puede mantenerse bajo control mediante la activación simultánea del CRF endógeno.
Los antagonistas de los receptores del CRF pueden ser útiles en el contexto de los trastornos alimentarios (Krahn y Gosnell, 1989). La anorexia y la bulimia nerviosa son trastornos de la alimentación caracterizados por patologías psicológicas como alteraciones de la ingesta de alimentos relacionadas con el estrés, así como por irregularidades fisiológicas como el retraso en el vaciado gástrico (Holt y col., 1981; Inui y col., 1995; Asakawa y col., 2000). Curiosamente, la administración central de antagonistas mixtos de los receptores CRF da lugar a la normalización de la anorexia inducida por el estrés (Contarino et al., 1999b) y la estasis gástrica (Taché et al., 1999), y el antagonista del receptor CRF1, CRA 1000, previno la inhibición de la ingesta de alimentos inducida por el estrés emocional (Hotta et al., 1999). La comorbilidad de los trastornos alimentarios y la depresión (Wiederman y Pryor, 2000) puede favorecer la eficacia de los fármacos antagonistas del receptor CRF1 en los trastornos alimentarios acompañados de psicopatología afectiva. Además, estudios recientes demostraron que la administración central de CRF y del péptido más potente urocortina 1 suprimía la ingesta de alimentos en roedores (Adinoff y cols., 1996) y que esta acción se evitaba con la administración intracerebroventricular del antisauvagina-30, lo que sugiere un papel de los receptores CRF2 en el síndrome anoréxico inducido por CRF (Pelleymounter y cols., 2000).