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Después de una aparición en un episodio de la exitosa comedia de situación de los años 80 Family Ties, el primer papel destacado de Campbell fue el de Luke Fuller, el amante de Steven Carrington en Dinastía. Campbell apareció en la quinta temporada de la serie (1984-85), cuando Dinastía era el programa número uno de la televisión estadounidense. A continuación, tuvo un papel regular como el detective Joey Indelli en la serie de la NBC 1986-88 Crime Story. Campbell fue la primera opción de los productores de Star Trek: The Next Generation para interpretar el papel de William Riker, pero perdió el papel ante Jonathan Frakes. Campbell apareció como estrella invitada durante la segunda temporada de la serie, interpretando al personaje principal en «The Outrageous Okona».
En 1991, Campbell interpretó el papel principal en The Rocketeer. A continuación, apareció como «Quincey Morris», un cazador de vampiros en Drácula de Bram Stoker (1992). En 1993, protagonizó la efímera serie de detectives Moon Over Miami, y obtuvo el papel del Dr. Jon Fielding en la adaptación televisiva de Tales of the City. Apareció en las secuelas Más cuentos de la ciudad, en 1998, y Más cuentos de la ciudad, en 2001.
En 1999, Campbell comenzó su papel de Rick Sammler en Once and Again, frente a Sela Ward. La serie duró tres temporadas hasta 2002, durante las cuales Campbell recibió una nominación al Globo de Oro como mejor actor en una serie dramática. A continuación, Campbell tuvo un papel regular como Jordan Collier en la serie de ciencia ficción Los 4400, que se emitió durante cuatro temporadas en USA Network entre 2004 y 2007. En 2005, tuvo un papel recurrente en la telenovela para adolescentes The O.C.
Después de su papel en la película de 2002 Enough, en la que interpretaba al marido maltratador del personaje de Jennifer López, interpretó al asesino en serie Ted Bundy en la película de 2003 hecha para la televisión The Stranger Beside Me. Luego interpretó a un profesor universitario acusado de violar a una estudiante en un episodio de 2004 de Law & Order: Unidad de Víctimas Especiales, y también interpretó a un asesino en serie acusado que se defiende a sí mismo en la serie de televisión de 2007 Shark. En 2010, Campbell tuvo un papel recurrente en la corta reposición de Melrose Place. Tras esto, Campbell tuvo un papel destacado en la serie de AMC The Killing, un remake estadounidense de la serie danesa del mismo nombre.
En 2012, Campbell interpretó al severo pero amable padre en la película independiente Fat Kid Rules the World. En 2000, Campbell fue nombrada una de las «50 personas más bellas del mundo» por la revista People. En 2013, interpretó a Abraham Lincoln en la adaptación televisiva de National Geographic del libro de Bill O’Reilly/Martin Dugard, Killing Lincoln.
De 2017 a 2020, protagonizó la serie dramática de la televisión canadiense Cardinal, por la que ganó el Premio de la Pantalla Canadiense al Mejor Actor de Serie Limitada o Película para Televisión en la 6ª edición de los Premios de la Pantalla Canadiense de 2018, la 7ª edición de los Premios de la Pantalla Canadiense de 2019 y la 8ª edición de los Premios de la Pantalla Canadiense de 2020.