1.3.2. Angiogénesis germinal
Los pasos básicos de la angiogénesis germinal incluyen la degradación enzimática de la membrana basal capilar (CE). Angiogénesis germinal
Los pasos básicos de la angiogénesis germinal incluyen la degradación enzimática de la membrana basal capilar, la proliferación de células endoteliales (CE), la migración dirigida de CE, la tubulogénesis (formación de tubos de CE), la fusión de vasos, la poda de vasos y la estabilización de pericitos. La angiogénesis germinativa se inicia en los tejidos poco perfundidos cuando los mecanismos de detección de oxígeno detectan un nivel de hipoxia que exige la formación de nuevos vasos sanguíneos para satisfacer las necesidades metabólicas de las células del parénquima (Figura 1.4). La mayoría de los tipos de células parenquimatosas (miocitos, hepatocitos, neuronas, astrocitos, etc.) responden a un entorno hipóxico segregando un factor de crecimiento proangiogénico clave denominado factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-A). No parece haber mecanismos de factores de crecimiento redundantes que puedan sustituir el papel del VEGF-A en la angiogénesis inducida por la hipoxia.
FIGURA 1.4
El VEGF-A dirigió el crecimiento capilar a tejidos poco perfundidos. (A) Las células endoteliales expuestas a la mayor concentración de VEGF-A se convierten en células de punta (verde). El tejido hipóxico se indica con el desvanecimiento circular azul. (B) Las células punta guían el brote en desarrollo (más…)
Una célula punta endotelial guía el brote capilar en desarrollo a través de la MEC hacia un estímulo angiogénico como el VEGF-A . Los procesos celulares largos y delgados de las células punta, llamados filopodios, secretan grandes cantidades de enzimas proteolíticas, que digieren una vía a través de la MEC para el brote en desarrollo . Los filopodios de las células de la punta están muy dotados de receptores de VEGF-A (VEGFR2), lo que les permite «percibir» las diferencias en las concentraciones de VEGF-A y hacer que se alineen con el gradiente de VEGF-A (Figura 1.5). Cuando un número suficiente de filopodios de una célula punta se ha anclado al sustrato, la contracción de los filamentos de actina dentro de los filopodios tira literalmente de la célula punta hacia el estímulo del VEGF-A. Mientras tanto, las células endoteliales del tallo proliferan al seguir a la célula punta, lo que hace que el brote capilar se alargue. Las vacuolas se desarrollan y se unen, formando un lumen dentro de una serie de células pedunculadas. Estas células pedunculadas se convierten en el tronco del capilar recién formado. Cuando las células de la punta de dos o más brotes capilares convergen en la fuente de secreción de VEGF-A, las células de la punta se fusionan creando un lumen continuo por el que puede fluir la sangre oxigenada. Cuando los tejidos locales reciben cantidades adecuadas de oxígeno, los niveles de VEGF-A vuelven a ser casi normales. La maduración y estabilización del capilar requiere el reclutamiento de pericitos y la deposición de ECM junto con la tensión de cizallamiento y otras señales mecánicas.
FIGURA 1.5
Microanatomía de un brote capilar y selección de células de punta. (A) Se muestra un gradiente intersticial para VEGF-A y un gradiente de células endoteliales para VEGFR2. Se cree que la migración de las células de la punta depende del gradiente de VEGF-A y la proliferación de las células del tallo es (more…)
La señalización Delta-Notch es un componente clave de la formación de brotes (Figura 1.5). Es un sistema de señalización célula-célula en el que el ligando, Delta-like-4 (Dll4) se acopla con su receptor notch en las células vecinas. Tanto el receptor como el ligando están unidos a la célula y, por tanto, sólo actúan a través del contacto célula-célula. El VEGF-A induce la producción de Dll4 por parte de las células de la punta, lo que conduce a la activación de los receptores Notch en las células del tallo. La activación de los receptores Notch suprime la producción de VEGFR2 en las células pedunculadas, lo que amortigua el comportamiento migratorio en comparación con el de las células pedunculadas. Por lo tanto, las células endoteliales expuestas a la mayor concentración de VEGF-A tienen más probabilidades de convertirse en células punta. Aunque las células de la punta están expuestas a la mayor concentración de VEGF-A, su tasa de proliferación es mucho menor en comparación con la de las células del tallo.
No se conocen completamente todos los aspectos de la vía de señalización Delta-Notch, pero está claro que la producción de una vasculatura normal depende en gran medida de la concentración de VEGF-A en los tejidos. Una reducción del 50% de la expresión de VEGF-A es letal desde el punto de vista embrionario debido a los defectos vasculares , y el exceso de VEGF-A en los tumores induce una sobreproducción de células de punta que conduce a una vasculatura desorganizada . Esta dependencia crítica de concentraciones fisiológicas de VEGF-A para la construcción de vasos sanguíneos viables podría ayudar a explicar por qué los intentos de inducir la angiogénesis en tejidos poco perfundidos con la administración de VEGF-A y la terapia génica no han tenido mucho éxito.