H&O ¿Cuál es la definición de cáncer de colon derecho vs izquierdo?
AV En el análisis del ensayo Cancer and Leukemia Group B (CALGB)/SWOG 80405 que presentamos en la reunión anual de 2016 de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO), definimos el cáncer de colon del lado derecho como el cáncer del ciego y del colon ascendente hasta la flexura hepática. El cáncer de colon izquierdo comprende el cáncer de la flexión esplénica y el cáncer en regiones distales a la flexión esplénica, incluido el recto. El colon transverso conecta los lados izquierdo y derecho y, por término medio, es bastante más corto que los lados derecho e izquierdo. En él se producen menos cánceres y, para mayor claridad, omitimos a los pacientes con cáncer de colon transverso de nuestro análisis. De hecho, la adición de estos casos al lado izquierdo o al derecho no cambió nuestros resultados.
H&O ¿Cuáles son las características distintivas de los tumores del lado derecho frente a los del lado izquierdo?
AV Si lo pensamos embriológicamente, el lado derecho del colon surge del intestino medio, y el lado izquierdo surge del intestino posterior. El colon transverso está compuesto por partes de ambas estructuras. Se cree que una mayor parte del colon transverso proviene del intestino medio que del intestino posterior, aunque esto es bastante variable.
Sólo recientemente, en los últimos 5 a 10 años, hemos determinado que las partes del colon derivadas del intestino medio y del intestino posterior son diferentes. Por ejemplo, hemos observado que los pólipos planos son más probables en el lado derecho que en el izquierdo. Estos pólipos son diferentes de los pólipos comunes que suelen dar lugar al cáncer.
Los tumores del lado derecho son más propensos a desarrollarse en pacientes que tienen una predisposición genética al cáncer colorrectal, incluidos aquellos con síndrome de Lynch o inestabilidad de microsatélites. Además, los tumores con mutaciones BRAF, que son un signo de mal pronóstico en el cáncer colorrectal, también tienen más probabilidades de aparecer en el lado derecho.
Otra diferencia entre los cánceres del lado derecho y del lado izquierdo es que los cánceres de colon del lado derecho tienden a diagnosticarse mucho más tarde que los del lado izquierdo. Esta observación clínica refleja la tendencia de los cánceres de colon del lado derecho a producir síntomas sólo cuando están relativamente avanzados. Las heces son líquidas en el lado derecho del colon, y el ciego es una estructura grande y ancha, por lo que los síntomas intestinales que suelen anunciar la presencia de un cáncer de colon -como el dolor, los calambres o la obstrucción- no se producen hasta que se ha formado una masa extensa, a veces a lo largo de muchos años.
H&O ¿Qué diferencias en los perfiles de expresión génica se han encontrado?
AV Sólo ahora estamos empezando a investigar y a ordenar las diferencias moleculares entre los tumores de los 2 lados. Varios grupos diferentes han presentado su propia versión de los subtipos moleculares. Guinney y sus colegas publicaron el principal estudio sobre este tema en 2015 en Nature Medicine. Observando varias matrices de expresión, llegaron a 4 subtipos bien definidos (algunos grupos han definido 5 subtipos) que reflejan las formas de comportamiento biológico del cáncer colorrectal. Estos tipos no se distribuyen aleatoriamente por el colon, sino que tienden a estar en un lado o en otro. En última instancia, lo que importa no es la lateralidad del tumor porque la lateralidad es simplemente un sustituto de los tipos de tumores que tienden a aparecer en ese lado.
H&O ¿Qué estudios han analizado el valor pronóstico o predictivo de la lateralidad del tumor?
AV Que yo sepa, el primer estudio que encontró diferencias en el resultado fue un estudio del Eastern Cooperative Oncology Group/CALGB realizado por O’Dwyer y sus colegas, que apareció en el Journal of Clinical Oncology en 2001. Un total de 1.120 pacientes con cáncer colorrectal metastásico fueron asignados aleatoriamente a uno de los cinco brazos. Los investigadores descubrieron que la supervivencia era de 15,8 meses en los pacientes con tumores primarios del lado izquierdo y de 10,9 meses en los del lado derecho, una diferencia de aproximadamente 5 meses. ¿Se debió esto a que el tratamiento funcionó mejor en los pacientes con tumores del lado izquierdo, o a que estos pacientes tenían un mejor pronóstico subyacente? El estudio no pudo responder a esa pregunta.
En el ensayo CALGB/SWOG 80405 que analizamos, demostramos que la lateralidad del tumor tiene valor pronóstico y predictivo en el cáncer colorrectal metastásico. Una de las ventajas de este ensayo fue que la supervivencia global (SG) y la supervivencia sin progresión (SLP) no diferían en función de si los pacientes recibían bevacizumab (Avastin, Genentech) o cetuximab (Erbitux, Lilly) además de quimioterapia con 5-fluorouracilo (5-FU), leucovorina y oxaliplatino (FOLFOX) o con 5-FU, leucovorina e irinotecán (FOLFIRI). Se observó que los tumores del lado derecho eran clínicamente diferentes de los del lado izquierdo. Entre los pacientes con enfermedad de tipo KRAS salvaje, la SG y la SLP fueron mejores en aquellos con tumores primarios del lado izquierdo. Además, la SG y la SLP fueron mejores con bevacizumab que con cetuximab en los pacientes con tumores primarios del lado derecho. Por lo tanto, bevacizumab puede ser un mejor tratamiento de primera línea para los pacientes con tumores primarios del lado derecho, independientemente de su estado de KRAS.
La lateralidad del tumor también proporcionó un valor pronóstico en un estudio que Tejpar y sus colegas publicaron en JAMA Oncology en 2016. Este análisis retrospectivo de pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo RAS de CRYSTAL (Cetuximab combinado con Irinotecan en la terapia de primera línea para el cáncer colorrectal metastásico) y FIRE-3 (FOLFIRI más Cetuximab frente a FOLFIRI más Bevacizumab como tratamiento de primera línea del cáncer colorrectal metastásico de tipo KRAS salvaje) descubrió que los que tenían el cáncer en el lado izquierdo tenían un mejor pronóstico independientemente del tratamiento: su SG, SLP y tasa de respuesta objetiva eran todas mejores. El estudio también descubrió que los pacientes con tumores del lado izquierdo obtenían más beneficios del tratamiento de primera línea con FOLFIRI más cetuximab que con FOLFIRI solo o FOLFIRI más bevacizumab. Los pacientes con tumores del lado derecho obtuvieron sólo un beneficio limitado de estos tratamientos estándar.
Estos estudios de Europa muestran sistemáticamente que a los pacientes les va mucho mejor con cetuximab que con bevacizumab, mientras que nuestro trabajo aquí en los Estados Unidos no ha demostrado ninguna superioridad de cetuximab frente a bevacizumab. Nos hemos esforzado por explicar esta diferencia en los resultados.
Una de las diferencias es que aproximadamente un tercio de la población de nuestro estudio -de Estados Unidos y Canadá- tenía cáncer en el lado derecho, mientras que sólo el 22% de la población de FIRE-3 -de Alemania y Austria- tenía cáncer en el lado derecho. Nuestra hipótesis es que el desequilibrio relativo en la lateralidad puede haber conducido a peores resultados en el estudio de Estados Unidos en los pacientes que recibieron cetuximab debido al mayor porcentaje de tumores del lado derecho en este grupo. Por lo tanto, realizamos un estudio de modelización en el que ponderamos nuestra muestra de pacientes para reflejar la misma distribución de izquierda frente a derecha que en la población de FIRE-3. Encontramos que la lateralidad del tumor explicaba parte de la diferencia entre los 2 estudios, pero no toda.
Otro punto importante sobre estos 2 estudios, y otros que son similares, es que sólo se ordenó el tratamiento de primera línea. Esto significa que los efectos de los tratamientos posteriores son prácticamente imposibles de eliminar, y que algunas de las diferencias pueden atribuirse a factores tales como los patrones de atención.
Lo que todos los estudios han demostrado -CALGB/SWOG 80405, FIRE-3 y CRYSTAL- es que los anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento endotelial (EGFR) no proporcionan, por término medio, un beneficio significativo a los pacientes con cáncer del lado derecho, independientemente del estado del RAS. ¿Es esto cierto para todos los pacientes, o podría haber algunos pacientes que podrían beneficiarse de estos agentes? Además, ¿son estos datos sobre el uso de primera línea de cetuximab aplicables al uso de cetuximab como agente de segunda línea?
Hay dos estudios que han analizado cómo la lateralidad del tumor puede afectar a la eficacia de cetuximab más allá del tratamiento de primera línea. Un estudio realizado por Brulé y sus colegas volvió a analizar los datos del Grupo de Ensayos Clínicos CO.17 del Instituto Nacional del Cáncer de Canadá (NCIC) (Estudio aleatorio de fase III de cetuximab y mejores cuidados de apoyo frente a los mejores cuidados de apoyo en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico positivo al factor de crecimiento epidérmico pretratado) y llegó a la conclusión de que la localización del tumor dentro del colon predice en gran medida el beneficio de la SLP del tratamiento con cetuximab en el cáncer colorrectal metastásico refractario. Entre los pacientes con cáncer colorrectal de tipo KRAS salvaje, cetuximab mejoró la SLP sólo en aquellos con enfermedad en el lado izquierdo. Moretto y sus colegas observaron resultados similares en un estudio de 2016 en el que los anticuerpos antiEGFR de agente único no beneficiaron a los pacientes con cáncer colorrectal metastásico del lado derecho sin mutaciones en RAS o BRAF.
H&O ¿Tienen estos hallazgos alguna implicación adicional?
AV En teoría, podríamos explicar algunos resultados de estudios que nos resultan confusos. Por ejemplo, el ensayo New EPOC (Eloxatin Peri-Operative Chemotherapy) de Primrose y sus colegas demostró que los pacientes con cáncer colorrectal de tipo KRAS salvaje que tenían metástasis hepáticas resecables obtenían peores resultados si recibían un anticuerpo contra el EGFR más quimioterapia que si sólo recibían quimioterapia. Se trata de un hallazgo que parecía ilógico y que no coincidía con las expectativas. Sin embargo, si este estudio hubiera incluido un gran porcentaje de pacientes con cáncer colorrectal en el lado derecho -y recientemente me enteré de que no fue así- eso podría explicar los resultados. Evidentemente, hemos estado ladrando al árbol equivocado en lo que respecta al RAS. Pensábamos que era el oncogén dominante en general, pero en el lado derecho no lo es. Hay toda una nueva línea de investigación que tenemos que hacer ahora.
H&O ¿Qué investigación en curso está analizando la lateralidad?
AV Nuestro grupo ha emprendido un análisis molecular de pacientes con cáncer colorrectal metastásico para ayudar a explicar lo que ocurre en estos pacientes. Nuestro trabajo se ha visto ralentizado por el inesperado fallecimiento de nuestro amigo y colega Daniel Sargent, que ha sido el principal bioestadístico de tantos grandes ensayos oncológicos, así que puede que tengamos o no los resultados listos para presentarlos en la próxima reunión anual de la ASCO.
Divulgaciones
El Dr. Venook ha recibido fondos de investigación y ha sido asesor de Genentech, Roche, Merck Serono y Bristol-Myers Squibb.
Las lecturas sugeridas
Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Localización del cáncer de colon (lado derecho versus lado izquierdo) como factor pronóstico y predictor del beneficio de cetuximab en NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.
Guinney J, Dienstmann R, Wang X, et al. Los subtipos moleculares de consenso del cáncer colorrectal. Nat Med. 2015;21(11):1350-1356.
Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Localización del tumor primario y beneficio de los anticuerpos monoclonales contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo RAS y BRAF salvaje. Oncologist. 2016;21(8):988-994.
O’Dwyer PJ, Manola J, Valone FH, et al. Modulación del fluorouracilo en el cáncer colorrectal: falta de mejora con el ácido N-fosfonoacetil-l-aspártico o con la leucovorina o el interferón orales, pero índice terapéutico mejorado con el esquema de infusión semanal de 24 horas-un estudio del Grupo de Oncología Cooperativa del Este/Grupo de Cáncer y Leucemia B. J Clin Oncol. 2001;19(9):2413-2421.
Primrose J, Falk S, Finch-Jones M, et al. Systemic chemotherapy with or without cetuximab in patients with resectable colorectal liver metastasis: the New EPOC randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(6):601-611.
Stintzing S, Modest DP, Rossius L, et al; FIRE-3 investigators. FOLFIRI más cetuximab versus FOLFIRI más bevacizumab para el cáncer colorrectal metastásico (FIRE-3): un análisis post-hoc de la dinámica del tumor en el subgrupo final de tipo salvaje de RAS de este ensayo aleatorizado de fase 3 abierto. Lancet Oncol. 2016;17(10):1426-1434.
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Relevancia pronóstica y predictiva de la localización del tumor primario en pacientes con cáncer colorrectal metastásico de tipo RAS salvaje: análisis retrospectivos de los ensayos CRYSTAL y FIRE-3 . JAMA Oncol. 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
Venook AP, Niedzwiecki D, Innocenti F, et al. Impacto de la localización del tumor primario (1º) en la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes (pts) con cáncer colorrectal metastásico (CCRm): análisis de CALGB/SWOG 80405 (Alliance) . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).