El manicomio de Carolina del Sur fue autorizado por la legislación estatal en 1821, y fue el segundo hospital estatal de este tipo (después del de Virginia) en ser autorizado. Su edificio original, diseñado por Robert Mills y con las últimas innovaciones en materia de resistencia al fuego y seguridad de los pacientes, se construyó entre 1822 y 1827. Al principio, el hospital sólo estaba abierto a pacientes de pago, y los gastos de los pacientes indigentes se facturaban al gobierno de la región de la que procedían. La admisión se limitaba en su mayor parte a los blancos, aunque algunos afroamericanos (incluidos los esclavos) fueron admitidos antes de 1848, cuando se autorizó formalmente su admisión.
Las instalaciones del hospital se ampliaron, en parte por la expansión del edificio Mills, y en parte por la construcción de nuevos edificios en el campus. En 1892, el hospital abrió una escuela de enfermería (que cerró en 1950), y en 1896 cambió su nombre por el de South Carolina State Hospital for the Insane. En 1910, el campus estaba al límite de su capacidad (y, como muchos otros centros de este tipo en todo el país, carecía de fondos y personal y sus pacientes no estaban bien atendidos), por lo que se abrió un segundo campus para afroamericanos al norte de Columbia. Conocido primero como Palmetto State Hospital y más tarde como Crafts-Farrow Hospital, su campus sirvió durante muchos años como centro de atención geriátrica, y ahora alberga múltiples divisiones del Departamento de Salud Mental, incluyendo Seguridad Pública, Formación e Investigación, Tecnología de la Información, Servicios de Alimentación, Imprenta, etc.
Los problemas continuos de personal, financiación y condiciones de los pacientes persistieron en el siglo XX, y el estado comenzó a trasladar la atención de salud mental a entornos comunitarios en 1920. Las acciones legales relacionadas con la atención a los pacientes y la financiación en sus instalaciones hospitalarias en la década de 1980 dieron lugar a un esfuerzo más centrado en la reducción de la población hospitalaria. En 1996 se consolidaron los dos campus, con 410 camas. Los edificios que ya no se utilizan para la atención a los pacientes albergaron durante un tiempo las oficinas del Departamento de Salud Mental del estado. El histórico edificio Mills albergaba el Departamento de Salud & Control Ambiental.
Aunque el Departamento de Salud y Control Ambiental sigue ocupando el complejo Mills-Jarrett, el resto del campus ha sido vendido o está en proceso de venta a un promotor privado. El Departamento de Salud Mental dejó de utilizar el recinto en diciembre de 2015, cuando el instituto infantil William S. Hall se trasladó a otro campus. El 12 de septiembre de 2020, un incendio destruyó una parte del edificio central Babcock. Sin embargo, los promotores siguen planeando seguir adelante con la renovación.