II.A Interleukin-2
La Interleukin-2 es la más estudiada de este grupo de moléculas para el tratamiento del cáncer. La IL-2 fue identificada y clonada a principios de los años 80 como un factor de crecimiento de las células T. La IL-2 es producida por las células T activadas y promueve el crecimiento y la diferenciación de las células T activadas. Sus efectos incluyen la proliferación de CTL, células T auxiliares y células NK, al tiempo que aumenta la secreción de IFN-γ y TNF-α. El receptor de la IL-2 tiene tres cadenas: α, β y γ. En las células T en reposo, las cadenas β y γ se expresan y se unen a la IL-2 con una afinidad moderada. Tras la activación de las células T, se expresa la cadena α, que forma un receptor de alta afinidad junto con las cadenas β y γ. En estudios de knockout genético de la IL-2 en ratones, los animales desarrollaron una disminución de la capacidad de respuesta de las células T a numerosos estímulos antigénicos y algunos desarrollaron posteriormente un síndrome similar a la enfermedad inflamatoria intestinal.
La administración sistémica de IL-2 en modelos animales murinos ha dado lugar a la regresión de metástasis pulmonares y subcutáneas establecidas de forma dependiente de la dosis. La administración intraperitoneal de IL-2 cada 8 h medió en la regresión de las metástasis pulmonares establecidas en los sarcomas singénicos MCA-105 y MCA-106, así como en el melanoma B16 singénico. Se visualizaron linfocitos en los lugares de los tumores en regresión. La experiencia en los modelos animales condujo finalmente al desarrollo de regímenes de altas dosis de IL-2 para la investigación clínica.
Se han realizado numerosos ensayos clínicos con IL-2 en humanos con cáncer. La IL-2 se ha administrado a los pacientes por diversas vías: intravenosa, subcutánea, intraperitoneal e intratecal. La IL-2 se ha administrado como agente único o en combinación con otras citoquinas como el interferón. Se ha utilizado con linfocitos autólogos y alogénicos en terapias de transferencia adoptiva y como adyuvante en numerosas estrategias de vacunación. Aunque se ha estudiado en una variedad de tipos de tumores, la IL-2 se ha adaptado más ampliamente en el tratamiento del carcinoma de células renales y el melanoma metastásico.
Los tratamientos con altas dosis de IL-2 en bolo (600.000-720.000 UI/kg por vía intravenosa cada 8 horas en los días 1-5 y 15-19; un máximo de 28 dosis por ciclo) como agente único o en combinación con células asesinas activadas por linfocinas (LAK) dan lugar a respuestas globales del 15-20% con respuestas completas en el 4-6% de los pacientes con carcinoma de células renales y melanoma. Las respuestas duraderas observadas en el carcinoma de células renales condujeron a la aprobación de la IL-2 en bolo en 1992. En un estudio en el que se revisó el tratamiento de 270 pacientes en ocho protocolos con altas dosis de IL-2 para el melanoma metastásico, la mediana de la duración de las respuestas completas (RC) fue superior a 40 meses y la mediana del tiempo de supervivencia libre de progresión para los pacientes que respondieron fue de más de un año. No se produjeron recaídas en los pacientes que respondieron después de 30 meses. Los regímenes de altas dosis de IL-2 producen un beneficio clínico significativo para una minoría de pacientes. Sin embargo, dado que un pequeño subgrupo de pacientes tuvo una respuesta completa duradera, la IL-2 en dosis altas fue aprobada por la PDA para pacientes también con melanoma metastásico. Las graves toxicidades resultantes de la administración de altas dosis de IL-2 han limitado su uso a los pacientes con un estado de rendimiento excelente y una función orgánica final intacta.
En estudios con animales, las células LAK recogidas de la sangre periférica y posteriormente activadas in vitro, combinadas con IL-2, resultaron ser eficaces para reducir los tumores. Los estudios iniciales realizados con células LAK en humanos demostraron una tasa de respuesta de hasta el 35% para el carcinoma de células renales y una tasa de respuesta del 21% para el melanoma, con una duración de las respuestas que oscilaba entre 1 y 5 años. El examen histológico de las metástasis cutáneas en pacientes con melanoma que respondieron demostró la existencia de linfocitos infiltrados. Las células NK expuestas a altas dosis de IL-2 se convierten en el componente predominante de las células LAK adoptivas. El mecanismo de la actividad antitumoral observada sigue siendo relativamente poco conocido. Tanto las células T como las células NK pueden desempeñar un papel. No está claro si la combinación de células LAK con altas dosis de IL-2 tiene algún beneficio realmente demostrable en comparación con las altas dosis de IL-2.
Otro programa de inmunoterapia adoptiva implica a los linfocitos infiltrantes de tumores (TILs). Los TIL son células que se encuentran en los tumores. Los TIL que potencialmente ofrecen especificidad antitumoral de antígeno pueden expandirse fácilmente in vitro mediante la adición de IL-2. Los TILs expandidos en presencia de un tumor autólogo y de IL-2 demuestran una actividad citolítica contra los tumores autólogos y con HLA. El estudio clínico más completo, realizado por Rosenberg y colaboradores, trató a 86 pacientes con melanoma metastásico con TIL autólogos y dosis altas de IL-2 en bolo. Las tasas de respuesta fueron del 34%, no significativamente diferentes de las observadas con la administración sistémica de IL-2 sola tanto en el carcinoma de células renales como en el melanoma, con aproximadamente un 6% de respuestas completas. La durabilidad de estas respuestas fue de aproximadamente 6 meses. Se observaron mejores respuestas cuando los TIL tenían tiempos de duplicación más cortos, se derivaban de tejidos subcutáneos en lugar de los ganglios linfáticos y se cultivaban durante periodos de tiempo más cortos. Un ensayo aleatorizado de fase III en pacientes con carcinoma de células renales metastásico demostró la falta de eficacia de la adición de TIL a dosis bajas de IL-2 tras una nefrectomía.
La toxicidad de los regímenes de IL-2 en dosis altas puede ser especialmente grave y puede incluir el síndrome de fuga capilar, arritmias cardíacas, edema pulmonar, sepsis relacionada con el catéter e hipotensión que requiere apoyo presor, todo lo cual puede conducir a la muerte. La inducción de óxido nítrico desempeña un papel principal en la toxicidad de la IL-2. Además, las citoquinas secundarias parecen contribuir al desarrollo de las manifestaciones tóxicas de la IL-2. La IL-2 es un fuerte inductor de citoquinas inflamatorias, como la IL-1, el TNF-α y el IFN-γ. En modelos animales, se han observado efectos beneficiosos de la adición de inhibidores solubles del TNF o de la IL-1 para disminuir las toxicidades. Dichos agentes se investigaron en pacientes que recibían altas dosis de IL-2. Sin embargo, estos agentes no permitieron administrar dosis más altas de IL-2 ni produjeron menos toxicidad con una dosis dada de IL-2. El uso de dexametasona con la administración de altas dosis de IL-2 ha dado lugar a una marcada disminución de los niveles de TNF, así como a una mejora significativa de la toxicidad derivada de la fiebre y la hipotensión, permitiendo casi triplicar la dosis máxima tolerada. Sin embargo, la administración de dexametosona puede limitar la eficacia antitumoral de la IL-2 al impedir la producción de citoquinas secundarias. La identificación del defecto quimiotáctico de los neutrófilos con la administración de IL-2 ha subrayado la necesidad de administrar antibióticos profilácticos. Dicha profilaxis ha tenido un impacto positivo en el riesgo de mortalidad con la administración de IL-2 debido a la sepsis bacteriana.
Los intentos de disminuir la toxicidad de la IL-2 mediante la administración por infusión continua en lugar de en forma de bolo han dado lugar a una disminución de los efectos secundarios. Sin embargo, esta forma de administración también dio lugar a tasas de respuesta más bajas y de menor duración que las observadas con el tratamiento en bolo de alta dosis. La sustitución de dosis bajas de IL-2 por un régimen de dosis altas en bolo para el tratamiento de tumores sólidos ha sacrificado generalmente la capacidad de respuesta a cambio de la disminución de la toxicidad. Los regímenes de IL-2 de dosis más bajas y menos tóxicas pueden tener actividad contra el carcinoma de células renales, pero no se ha observado una eficacia similar para el melanoma. Sin embargo, el uso de dosis bajas de IL-2 tiene un efecto biológico en la capacidad de aumentar el número de células NK.
La IL-2 se ha utilizado junto con la quimioterapia combinada y con otras citoquinas. Lo más habitual es que la IL-2 se haya combinado con interferones. Sin embargo, no hay pruebas convincentes de que haya efectos terapéuticos sinérgicos o incluso aditivos. Los intentos de añadir otros agentes a las combinaciones de citoquinas de los tratamientos con IL-2/interferón-α para el carcinoma de células renales, como el 5-fluorouracilo, no han demostrado mejorar la eficacia. Los resultados son un poco más alentadores para los estudios que combinan regímenes de quimioterapia con cisplatino con IL-2. Se están investigando otras quimioterapias combinadas con IL-2, incluyendo agentes que van desde la fotemustina hasta el butirato de arginina.
Las combinaciones de bioquimioterapia en el melanoma, normalmente un régimen de quimioterapia basado en la dacarbazina con IL-2 e INF-α, han producido las respuestas más altas, hasta un 50-60%, aunque con efectos secundarios significativos. Los estudios para disminuir la toxicidad de la bioquimioterapia a través de la administración modificada en un patrón de dosificación decrescendo o regímenes ambulatorios de dosis más bajas han tenido cierto éxito en la disminución de los efectos secundarios. Se espera que los ensayos clínicos de fase III en curso determinen si existen diferencias significativas en las tasas de respuesta y supervivencia global entre la bioquimioterapia y la quimioterapia sola.
La IL-2 también se ha utilizado como adyuvante en una serie de estrategias de vacunación contra el cáncer. Con la premisa de ayudar a la activación y expansión de las células T, la IL-2 se ha utilizado junto con la vacunación con células dendríticas, así como con péptidos sintéticos que representan motivos conocidos de unión al CMH. La vacunación con un nonapéptido gp100 inmunodominante fabricado para aumentar la unión a HLA-A2 reveló una inmunización exitosa en el 91% de los pacientes con melanoma. Se observaron respuestas objetivas en 13 de los 31 pacientes que recibieron el péptido más IL-2 y otros cuatro pacientes informaron de respuestas mixtas. Los resultados clínicos fueron superiores a los de la vacunación sola. Basándose en estos resultados preliminares, se están realizando ensayos prospectivos para delinear la eficacia del tratamiento con péptido más IL-2 en comparación con la IL-2 sola.
La IL-2 también se ha utilizado como agente inmunomodulador después del trasplante de células madre. En los pacientes sometidos a trasplante de médula ósea por neoplasias hematológicas, los determinantes clave del resultado incluyen la reconstitución de la competencia inmunitaria contra los agentes infecciosos y la actividad inmunitaria contra las dianas tumorales. Las infusiones prolongadas de dosis bajas de IL-2 en pacientes que reciben trasplantes de médula ósea tanto autólogos como alogénicos han demostrado su seguridad. En este contexto, la IL-2 puede aumentar el número y la actividad de las células NK. Las dosis bajas de IL-2 no parecen acelerar la enfermedad de injerto contra huésped (EICH). Hay algunos indicios de que este tratamiento puede mejorar la supervivencia sin enfermedad, pero esto aún no se ha confirmado en un ensayo aleatorio.