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Los canales anastomóticos, conocidos como vasos colaterales, conectan un territorio abastecido por una arteria coronaria epicárdica con el abastecido por otra . Por lo tanto, las arterias colaterales proporcionan una fuente alternativa de suministro de sangre al miocardio que ha sido puesto en peligro por la enfermedad arterial coronaria oclusiva, y pueden ayudar a preservar la función miocárdica en el entorno de la enfermedad arterial coronaria (Figura 1).

Aunque a menudo se piensa que su crecimiento se inicia por la isquemia, las arterias colaterales también están presentes en individuos que no tienen enfermedad coronaria . Obviamente, otros factores parecen desempeñar un papel más importante.

Aunque el flujo sanguíneo colateral tras la oclusión coronaria epicárdica puede ser suficiente en algunos pacientes para satisfacer las necesidades del miocardio en reposo, la opinión predominante es que la circulación colateral no suele ser suficiente para satisfacer las demandas del miocardio durante el ejercicio y puede no prevenir la isquemia miocárdica durante la oclusión coronaria. Para prevenir la isquemia miocárdica durante la oclusión aguda de un vaso, se considera generalmente que un flujo del 20% al 25% es suficiente para proporcionar el suministro de sangre necesario en reposo. Uno de cada cuatro pacientes sin enfermedad arterial coronaria tiene suficientes colaterales, en comparación con uno de cada tres pacientes con enfermedad arterial coronaria. Las razones de esta situación no se conocen del todo, pero es probable que los factores genéticos desempeñen un papel.

Evaluación de la circulación colateral

¿Cómo se puede medir la función colateral? Salvo en la situación de una oclusión coronaria total crónica conocida, no existe actualmente ninguna técnica para cuantificar la circulación colateral de forma no invasiva en humanos. La estrategia más sencilla es la evaluación visual de las arterias colaterales mediante angiografía coronaria. Esto puede realizarse de forma semicuantitativa, como describen Rentrop et al. El método de Rentrop implica la oclusión con balón de la arteria coronaria contralateral, lo que rara vez se realiza. Los vasos colaterales, desde los permeables hasta los ocluidos, se clasifican en grado 0 (sin llenado visible de ningún canal colateral), grado 1 (llenado de las ramas laterales de la arteria ocluida, sin que el colorante llegue al segmento epicárdico), grado 2 (llenado parcial del vaso epicárdico) y grado 3 (llenado completo del vaso epicárdico por las colaterales).

En cambio, la mayoría de los clínicos e investigadores aplican la puntuación de Rentrop sin ocluir los vasos contralaterales. Sin embargo, una arteria coronaria contralateral permeable aumenta la contrapresión en este territorio receptor de colaterales, lo que subestima el grado de colateralización. Este método visual tiene otras limitaciones: no es una medida muy objetiva y está influenciada por la presión arterial y la fuerza de la inyección de contraste, así como por la duración de la filmación.

El método de evaluación más preciso en la actualidad mide el llamado índice de flujo colateral (CFI). Existen dos métodos: uno se basa en las mediciones de la velocidad Doppler, que está limitado por los frecuentes artefactos. El segundo es más preciso y se basa en la medición de la presión. En el caso del método Doppler, la colateralización de una determinada arteria coronaria puede medirse mediante la colocación de una aguja guía con punta de sensor Doppler. A continuación, es necesario bloquear el flujo anterógrado a través de la arteria coronaria con un balón de angioplastia. La velocidad del flujo medida con el sensor Doppler distal al vaso ocluido se deriva de las colaterales. A continuación, se angioplastiza el vaso para que no quede ninguna lesión y se vuelve a medir la velocidad del flujo, que representa el flujo a través del vaso normal. La velocidad del flujo colateral se compara entonces con la velocidad del flujo a través de la arteria coronaria abierta e indica el porcentaje de flujo sanguíneo normal que puede preservarse a través de la circulación colateral en caso de una oclusión abrupta del vaso.

El CFI basado en la presión

El índice de presión de la presión distal durante la oclusión del vaso dividido por la presión sanguínea sistémica, ambos restados por la presión venosa central, mide un CFI derivado de la presión. La presión venosa central debe tenerse en cuenta como una contrapresión . Otra forma más sencilla, barata y muy precisa de medir la función colateral es el electrocardiograma (ECG) intracoronario. Los estudios han definido un umbral de elevación del segmento ST ≥0,1 mV durante una oclusión del vaso de 1 a 2 minutos con un balón de angioplastia para definir una colateralización insuficiente. Además, si el paciente desarrolla dolor torácico durante la oclusión del vaso con el balón, esto puede considerarse un signo de función colateral insuficiente.

Los tres métodos, la puntuación de Rentrop, el CFI y el ECG intracraneal, predicen los resultados clínicos y, por tanto, son útiles . Para fines de investigación, el CFI es claramente superior porque es un valor continuo, mientras que la puntuación de Rentrop es una variable ordinal y el ECG una variable dicotómica. El CFI es, por tanto, más informativo y aumenta la potencia estadística.

Se han descrito otros métodos, como la «colaterometría de lavado», por la que se mide el tiempo de eliminación del medio de contraste distal a una arteria ocluida con balón. El lavado es más rápido cuanto mejor colateralizado esté el vaso. Sin embargo, a diferencia de los métodos mencionados, ninguno de ellos ha demostrado un valor predictivo en la práctica clínica.

Determinantes de la circulación colateral

El grado de colateralización varía considerablemente entre los pacientes. Durante muchos años, se ha creído que la isquemia es el estímulo subyacente para el crecimiento de las colaterales. Sin embargo, ningún estudio ha podido demostrar directamente un papel causal de la isquemia en la inducción del crecimiento de las colaterales.

Los estudios clínicos han descrito varias variables clínicas y angiográficas independientes que se correlacionan con el grado de colateralización. En los individuos sanos, éstas incluyen la hipertensión y la frecuencia cardíaca en reposo , mientras que las variables en los pacientes con enfermedad arterial coronaria incluyen la gravedad de la estenosis coronaria , la mayor duración de la angina , la localización proximal de la lesión y la mayor duración de la oclusión de la lesión (Tabla 1).

Mecanismo de crecimiento de las colaterales (arteriogénesis)

El desencadenante más importante del crecimiento de las colaterales, denominado arteriogénesis, es la tensión de cizallamiento del líquido tangencial a nivel endotelial junto con el reclutamiento de células mononucleares derivadas de la médula ósea (figura 2). Tras la obstrucción u oclusión de una arteria principal, se desarrolla un gradiente de presión pronunciado a través de las anastomosis colaterales preexistentes. Este gradiente de presión es la fuerza motriz de un aumento del flujo sanguíneo a través de las arteriolas colaterales, lo que conduce a un aumento de la tensión de cizallamiento del fluido que, a su vez, activa el endotelio arteriolar colateral. El modo exacto en que la célula endotelial colateral percibe la tensión de cizallamiento aún no se ha revelado. La «mecanosensación» es un proceso multifactorial, y actualmente se acepta que no sólo se necesitan ciertos canales mecanosensibles en la superficie endotelial para convertir la fuerza física en una respuesta celular, sino que más bien la célula en su conjunto, incluido su citoesqueleto, y el glicocálix endotelial actúan como mecanosensor. Sin embargo, existen ciertos canales catiónicos en la superficie celular que se consideran receptores directos de las fuerzas mecánicas (por ejemplo, la tensión de cizallamiento: el endotelio activado puede, a su vez, desencadenar el proceso de arteriogénesis). Las moléculas de adhesión celular (molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM1), molécula de adhesión celular vascular 1 (VCAM1)) están reguladas para facilitar la adhesión de las células mononucleares circulantes. La interacción con las células musculares lisas adyacentes conduce a la producción de óxido nítrico (NO) y otras moléculas pro-arteriogénicas. Aparte de la tensión de cizallamiento del fluido tangencial, la tensión cíclica de la arteriola colateral supone otro medio para activar el endotelio y aumentar la proliferación colateral. En este caso, la transducción de la señal pasa por la proteína activadora 1, entre otras.

La comprensión de los procesos físicos del estrés de cizallamiento y su fuerte influencia en el crecimiento de las arterias colaterales ha llevado a la investigación de modelos artificiales de estrés de cizallamiento excesivo. En un modelo animal de derivación arteriovenosa femoral, en el que se creó una anastomosis quirúrgica entre la arteria y la vena femoral distal a la oclusión de la arteria femoral disminuyó fuertemente la presión distal (igualando la presión venosa), aumentando así el gradiente de presión, la tensión de cizallamiento y finalmente el crecimiento de la arteria colateral . El restablecimiento del flujo sanguíneo tras la oclusión de la arteria femoral en este modelo superó fácilmente el 100% (del lado contralateral, no ligado), lo que demuestra que el flujo sanguíneo arterial colateral puede realmente superar el flujo sanguíneo en la circulación sana. Para diseccionar el mecanismo molecular de la estimulación del crecimiento de las arterias colaterales inducida por la tensión de cizallamiento, se realizó un análisis de la expresión del genoma completo de las arterias colaterales desarrolladas en la extremidad posterior del conejo. El perfil de todo el genoma reveló que la proteína activadora de Rho de unión a la actina (ABRA) es uno de los actores más fuertemente regulados y, por lo tanto, potencialmente con un fuerte papel causal en la arteriogénesis. De hecho, los experimentos de sobreexpresión y knockout confirmaron el papel pro-arteriogénico de ABRA . Otras investigaciones sobre los mediadores moleculares exactos del estrés de cizallamiento revelaron que el canal de calcio TrpV4 es inducido por el estrés de cizallamiento y su activación física o farmacológica estimula la arteriogénesis . Siguiendo complejos mecanismos de señalización que van más allá del alcance de la presente revisión, la expresión génica y la modulación post-transcripcional en la célula endotelial se alteran y conducen a una mayor activación y expresión de las sintasas de óxido nítrico (NOS2 y NOS3), que no sólo causan vasodilatación sino que también estimulan la proliferación y el crecimiento arterial colateral.

Estos cambios moleculares conducen a una atracción local y a la activación de los monocitos de sangre periférica. Son las células más importantes durante este proceso. Los monocitos circulantes transmigran a través del endotelio; se activan y secretan productos degradantes de la matriz, como las metaloproteinasas de la matriz (MMP), lo que conduce a la remodelación arterial externa. También liberan otras citoquinas que orquestan el proceso de arteriogénesis. Por ejemplo, quimioatrayentes para más monocitos como la proteína quimioatrayente de monocitos 1 (MCP-1), factores mitógenos que conducen a la proliferación de células musculares lisas como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor de necrosis tumoral α (TNFα). Este último promueve la formación de colaterales a través de su receptor p55, como se ha demostrado en un modelo knockout en ratones.

Además, se ha debatido si las células madre pluripotentes derivadas de la médula ósea que se dirigen al endotelio pueden dar lugar a la formación de nuevos componentes de la pared vascular . El reclutamiento de estas células progenitoras circulantes (regulado por el equilibrio de óxido nítrico/especies reactivas de oxígeno) puede estar relacionado con la base molecular de la formación de colaterales.

Es importante señalar que las arterias colaterales suelen retroceder una vez que ha cesado el estímulo de cizallamiento. Este proceso, denominado «poda», produce finalmente pocas arterias colaterales de gran calibre en lugar de un elevado número de pequeñas anastomosis.

En resumen, el conocimiento actual es que el crecimiento de las colaterales (denominado arteriogénesis) se produce a través de un proceso de remodelación de las pequeñas colaterales preexistentes (remodelación colateral). Se diferencia de la angiogénesis, el crecimiento de nuevos vasos capilares, que es inducido por la isquemia. El crecimiento de las colaterales, por el contrario, es inducido por la tensión de cizallamiento del líquido en los vasos colaterales preformados, causada por un gradiente de presión entre la zona proximal a una estenosis coronaria y la zona postestenótica de baja presión. El estrés de cizallamiento en las células endoteliales estimula la producción de óxido nítrico y MCP-1, lo que conduce a una atracción de monocitos que desempeñan un papel clave en la orquestación de la remodelación de las colaterales, incluida la atracción de células progenitoras endoteliales.

Significado clínico de las colaterales coronarias

La relevancia clínica ha sido discutida en repetidas ocasiones ya que las anastomosis son a menudo incapaces de restaurar el flujo a niveles normales . De hecho, a veces se ha llegado a suponer que la presencia de colaterales significa un empeoramiento del pronóstico.

En el contexto de un infarto agudo, se ha demostrado la relevancia de las colaterales coronarias para preservar la función miocárdica , limitar el tamaño del infarto e influir positivamente en el remodelado post-infarto . El aumento del flujo colateral también se asoció a una menor necesidad de bombeo con balón intraaórtico tras la intervención coronaria percutánea (ICP) y a un mejor grado de ruborización del miocardio . La presencia de colaterales también parece reducir la mortalidad de los pacientes, principalmente debido a una menor frecuencia de shock cardiogénico . Estas observaciones apoyan la opinión de que el flujo colateral es un factor modificador, capaz de aliviar los efectos deletéreos de la aterosclerosis sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares.

Hasta la fecha, 12 estudios han investigado el efecto de las colaterales sobre la mortalidad. El primero de estos estudios se publicó en 1971 en el New England Journal of Medicine. Sólo tres de estos ensayos demostraron un claro beneficio de las colaterales. Esta inconsistencia no ayudó a resolver la controversia. La incoherencia se explica en parte por el método de evaluación de las colaterales utilizado en la mayoría de los estudios; las colaterales se «calificaron» visualmente durante la angiografía coronaria. Esto representa un enfoque bastante burdo. Los métodos basados en el flujo intracoronario o en la presión (índice de flujo colateral) que utilizan una guía con sensor de presión o Doppler son más precisos. La importancia de la circulación colateral en caso de oclusión total crónica de una arteria coronaria con una función ventricular izquierda normal es bastante evidente. Existen incluso ejemplos extremos de pacientes con oclusión de la arteria principal izquierda u oclusión de tres vasos con síntomas leves. Además de estas pruebas anecdóticas, un análisis conjunto de los 12 estudios mencionados (que incluían a 6.529 pacientes) demostró claramente que, en general, las colaterales bien desarrolladas se asocian a una reducción de la mortalidad. Por término medio, la mortalidad se redujo en aproximadamente un 35% (figura 3).

Aunque las colaterales parecen tener un efecto protector que equilibra toda la evidencia disponible, se ha encontrado que se asocian con un mayor riesgo de reestenosis. Un meta-análisis de 7 estudios que reclutaron un total de 1.425 pacientes mostró que los pacientes con buena colateralización tienen un 40% más de riesgo de reestenosis en comparación con los pacientes con mala colateralización . Sin embargo, no está claro si esta asociación es causal o si las colaterales sólo representan un marcador de riesgo. Podría ser una indicación de la función de las colaterales que impiden un flujo suficiente a través del vaso con stent. Potencialmente, las colaterales habrían sido capaces de abastecer por sí solas al miocardio subtendido en estas situaciones, haciendo innecesaria la colocación de un stent. En cualquier caso, las colaterales parecen ser un marcador útil y fácilmente disponible a nivel de paciente individual para el proceso de toma de decisiones clínicas. En los pacientes con colaterales mejor desarrolladas, los cardiólogos deberían intentar reducir el riesgo de reestenosis utilizando stents liberadores de fármacos en lugar de metálicos, o prescribiendo cilostazol.

Potencial terapéutico

Se han probado múltiples estrategias para mejorar la función de las colaterales (tabla 1). El importante papel del estrés de cizallamiento y de los monocitos se han utilizado como objetivos para la inducción terapéutica de las colaterales. El factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) son factores de crecimiento que aumentan el número de monocitos y ambos han demostrado mejorar la función colateral. Su mecanismo de acción es probablemente a través de su efecto sobre el número pero también sobre el perfil de expresión génica de los monocitos; otro mecanismo es la liberación de células progenitoras endoteliales de la médula ósea. Otra opción terapéutica consiste en aumentar la tensión de cizallamiento mediante la contrapulsación externa o el ejercicio físico; ambas estrategias han demostrado su efecto sobre la función colateral. La contrapulsación externa (ECP) puede considerarse como una simulación de ejercicio físico, ya que aumenta las fuerzas de cizallamiento sobre las células endoteliales. Se ha demostrado repetidamente que reduce los síntomas en pacientes con angina de pecho, pero el mecanismo de acción ha permanecido desconocido durante años. El primer ensayo controlado en un grupo de pacientes con enfermedad arterial coronaria sometidos a un programa de 30 horas de PAE de alta presión (300 mmHg) y en un grupo sometido a una PAE simulada con una presión de inflado de 80 mmHg ha demostrado una mejora relevante de la función colateral (CFI) entre la línea de base y el seguimiento a las 4 semanas.

Otro medio prometedor para aumentar el crecimiento de las arterias colaterales es la reducción de la frecuencia cardíaca utilizando ivabradina. Se sabe que la bradicardia se asocia a una mejor colateralización (tabla 1), probablemente porque, debido a la prolongación de la diástole, la menor frecuencia cardíaca aumenta el esfuerzo cortante endotelial. Los estudios experimentales indicaron un beneficio de la ivabradina en el crecimiento de las colaterales. Actualmente se está llevando a cabo un estudio clínico para probar este concepto en humanos (identificador de clinicaltrials.gov NCT01039389); Tabla 2.