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Introducción

La disfunción renal (DR) es un hallazgo común en la insuficiencia cardíaca (IC) y ha surgido como uno de los indicadores pronósticos más potentes en estos pacientes.1,2 Sin embargo, existen múltiples mecanismos diferentes capaces de iniciar una reducción de la tasa de filtración glomerular (TFG) en la IC, y el mecanismo subyacente a la reducción de la TFG tiene probablemente importantes implicaciones pronósticas y terapéuticas.3-6 Desgraciadamente, se ha avanzado poco en la diferenciación de estos posibles subtipos mecanísticos de ER.

Perspectiva clínica en p 239

El cociente nitrógeno ureico/creatinina en sangre (BUN/Cr) se ha utilizado ampliamente en medicina clínica para la diferenciación de la ER prerrenal de la enfermedad intrínseca del parénquima renal.7 La capacidad discriminativa del BUN/Cr se basa en los mecanismos intrarrenales que rigen el manejo tubular de la urea. En el contexto de un factor de estrés prerrenal, como la deshidratación, la activación neurohormonal renal significativa (es decir, el aumento de la vasopresina, la actividad nerviosa simpática renal y el eje renina-angiotensina-aldosterona) provoca una reabsorción desproporcionada de urea en comparación con la de creatinina.8-De forma similar, la ER inducida por la IC también se ha clasificado tradicionalmente como una forma prerrenal de ER, y se hipotetiza que la activación neurohormonal renal representa un contribuyente mecanístico prominente a la génesis de esta forma de ER.12 Como tal, la misma fisiología que permite que el BUN/Cr diferencie la enfermedad renal intrínseca crónica de la deshidratación debería aplicarse también a la diferenciación de la ER inducida por la IC. En particular, recientemente hemos informado de que el BUN/Cr puede diferenciar subgrupos clínicamente importantes de ER, como demuestra el hecho de que prácticamente todo el riesgo de mortalidad atribuible a la ER se limita a los pacientes con un BUN/Cr elevado.4

Dado que la mayoría de las formas prerrenales de ER son reversibles si se instaura el tratamiento adecuado, es plausible que algunas formas de ER inducida por la IC también sean reversibles. El hecho de que la mejora de la función renal (FRI) parece producirse en hasta el 30% de los pacientes con descompensación aguda de la IC con su vuelta a la compensación apoya esta posibilidad.13,14 Dado que un BUN/Cr elevado se asocia a menudo con una fisiología prerrenal reversible, planteamos la hipótesis de que un BUN/Cr elevado al ingreso identificaría a los pacientes con ER inducida por la IC reversible que mejorarían con el tratamiento de su IC descompensada. Sin embargo, dado que la IRF es transitoria en la mayoría de los pacientes, también planteamos la hipótesis de que, a pesar de esta posible reversibilidad, la DR, en el contexto de un BUN/Cr elevado, seguiría estando asociada a un empeoramiento de la supervivencia.13,14 El objetivo principal de este estudio era determinar si el BUN/Cr basal podía identificar a los pacientes con ER reversible y validar, en la misma población, nuestras observaciones previas de que la ER en el contexto de un BUN/Cr elevado se asocia con un empeoramiento sustancial de la supervivencia.

Métodos

Se revisaron los ingresos consecutivos de 2004 a 2009 en los servicios de cardiología y medicina interna del Hospital de la Universidad de Pensilvania con un diagnóstico de alta primario de IC congestiva. La inclusión requirió un nivel de péptido natriurético tipo B al ingreso de >100 pg/mL dentro de las 24 horas del ingreso, una duración de la estancia de 3 a 14 días y la disponibilidad de los niveles de creatinina sérica y BUN. Hubo 7 pacientes que no disponían de niveles de BUN al ingreso y que cumplían todos los demás criterios de inclusión, lo que explica que el número de pacientes de esta cohorte sea ligeramente inferior al de la cohorte principal de la que se derivó.13 Se excluyeron los pacientes en tratamiento renal sustitutivo o los ingresados en servicios de cardiología intervencionista (para evitar la confusión por nefropatía por contraste). En caso de múltiples hospitalizaciones de un mismo paciente, se retuvo el primer ingreso. La función renal tras el alta se determinó en el subconjunto de pacientes con datos disponibles como se ha descrito previamente.13

La TFG estimada (TFGe) se calculó utilizando la ecuación de dieta y enfermedad renal modificada de 4 variables.15 A menos que se indique lo contrario, el IRF se definió como un aumento de ≥20% en cualquier momento durante la hospitalización y el empeoramiento de la función renal (WRF) después del alta como una disminución de ≥20% en la TFGe desde el valor del alta hasta el valor ambulatorio, en consonancia con los estudios publicados anteriormente sobre IRF y WRF.3,5,6,13,14,16,17 La mortalidad por cualquier causa se determinó mediante el índice de mortalidad de la Seguridad Social.18 Las dosis de diuréticos de asa se convirtieron en equivalentes de furosemida con 1 mg de bumetanida =20 mg de torsemida =80 mg de furosemida para los diuréticos orales, y 1 mg de bumetanida =20 mg de torsemida =40 mg de furosemida para los diuréticos intravenosos. El estudio fue aprobado por la junta de revisión institucional del Hospital de la Universidad de Pensilvania.

Análisis estadístico

El objetivo principal de este análisis fue evaluar la asociación entre el BUN/Cr al ingreso y la FRI durante el tratamiento de la IC aguda descompensada. Para los fines del análisis primario y a menos que se especifique lo contrario, el BUN/Cr se trató como una covariable continua. Los valores indicados son la media±DE, la mediana (percentil 25-75) y el porcentaje. Para comparar las variables continuas se utilizó la prueba t de Student independiente o la prueba de suma de rangos de Wilcoxon. La prueba χ2 de Pearson se utilizó para evaluar las asociaciones entre variables categóricas. Los coeficientes de correlación de Spearman se utilizaron para examinar la dependencia estadística entre 2 variables. Para facilitar la interpretación de los estadísticos descriptivos relativos al BUN/Cr, esta variable se dicotomizó como ≥20 o <20 (de acuerdo con la práctica clínica habitual) para estos análisis. Se realizó un análisis de regresión logística multivariable para estimar la asociación entre el BUN/Cr y la IRF tras ajustar los posibles factores de confusión. Las covariables candidatas para los modelos multivariables se obtuvieron mediante el cribado de las características clínicas en busca de una asociación con la IRF a P≤0,2.13 Utilizando la eliminación hacia atrás, se mantuvo en el modelo final cualquier covariable cuya eliminación diera lugar a un cambio en la odds ratio (OR) para BUN/Cr >10%. Además, cualquier variable candidata asociada a la FRI con P<0,05 se mantuvo en el modelo, independientemente de su influencia en la OR. Las covariables que tenían un P>0,2, pero una base teórica de confusión potencial, fueron forzadas manualmente y posteriormente retenidas en el modelo final. Además, las covariables asociadas a la mortalidad con una P≤0,2 también se forzaron manualmente (y se mantuvieron) en el modelo final, para garantizar que la relación entre el BUN/Cr y la IRF no estuviera motivada por la mayor gravedad de la enfermedad en los pacientes con IRF o con un BUN/Cr elevado. Se incluyeron un total de 24 covariables en el primer paso de la construcción del modelo, y se mantuvieron 17 variables en el modelo final. Las OR se indicaron por cada 10 de aumento de BUN/Cr. Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales para evaluar las asociaciones entre el tiempo y el evento con la mortalidad por todas las causas. Las covariables candidatas introducidas en el modelo fueron aquellas con asociaciones univariadas con la mortalidad por todas las causas P≤0,2 y la construcción del modelo se realizó de forma análoga a la descrita anteriormente para los modelos de regresión logística. También se informaron las razones de riesgo (HR) por cada 10 de aumento de BUN/Cr. Para examinar el efecto del BUN/Cr en la asociación entre la TFGe y la mortalidad, se trazaron curvas de Kaplan-Meier para la muerte por cualquier causa para las 4 combinaciones de grupos entre los pacientes con y sin un BUN/Cr elevado, definido como un BUN/Cr en el cuartil más alto en comparación con el más bajo (de acuerdo con estudios anteriores) y aquellos con y sin DR significativa (TFGe< 45 mL/min/1,73 m2).4 La significación estadística se determinó con la prueba de log-rank. Las HR específicas de cada estrato y los intervalos de confianza (IC) del 95% se derivaron de la modelización de riesgos proporcionales de los estratos individuales, y la significación de las interacciones se evaluó formalmente en modelos que incorporaban términos para el efecto principal de la función renal, el efecto principal de BUN/Cr y la interacción entre estas variables. Los análisis estadísticos se realizaron con Stata 12.0 (Statacorp, College Station, TX), y la significación estadística se definió como un valor P de dos caras <0,05, con la excepción de las pruebas de interacción en las que la significación se definió como un valor P <0,1.

Resultados

En total, 896 pacientes cumplieron los criterios de inclusión. El 31% de la población (n=278) experimentó FRI durante la hospitalización, con una mejora media de la TFGe en estos pacientes del 43,7±27,2%. El resto de la cohorte experimentó una mejora media de la TFGe desde el ingreso hasta la mayor TFGe durante la hospitalización de sólo el 5,3±6,7%. Se ha descrito previamente una descripción detallada de las características basales, la influencia del tratamiento y el pronóstico asociado a la IRF.13

La media del BUN/Cr basal en la cohorte fue de 18,6±7,7 con un valor mediano de 17 y un rango intercuartil de 13,3 a 22,2. El BUN/Cr basal mostró correlaciones muy débiles tanto con la creatinina sérica al ingreso (r=0,071; P=0,03) como con la TFGe (r=0,18; P<0,001). Las características basales de los pacientes con y sin un BUN/Cr ≥20 se muestran en la tabla 1. En particular, los pacientes con un BUN/Cr elevado tenían más probabilidades de ser de raza blanca, ser mayores y tener una causa isquémica de su IC. Los marcadores de congestión venosa eran más frecuentes en los pacientes con un BUN/Cr elevado, incluyendo una presión venosa yugular elevada y la presencia de edema periférico. Además, el grupo con BUN/Cr elevado presentaba múltiples índices basales consistentes con una mayor gravedad de la enfermedad de la IC, incluyendo una TFGe basal más baja, sodio sérico, hemoglobina y presión arterial sistólica, y un péptido natriurético tipo B más elevado.

En la población general, el BUN/Cr aumentó en promedio un 16,6±40,2% desde el ingreso hasta el alta (P<0,001). Curiosamente, no hubo una diferencia significativa en el grado de aumento del BUN/Cr entre los pacientes que cumplían los criterios para la IRF en el momento del alta, en comparación con los que no los cumplían (aumento del 14,7±39,5% frente al 17,0±40,3%; P=0,50). Esta falta de diferencia parecía estar impulsada predominantemente por el hecho de que los pacientes con IRF tuvieron una mejora relativamente mayor de la creatinina sérica (25,0% de mejora) en comparación con su mejora del BUN (13,8% de mejora), lo que en última instancia condujo a un empeoramiento neto del cociente.

Baseline BUN/Cr and Post-Discharge Renal Function

Baseline BUN/Cr, RD, and Mortality

El 44% de la población murió durante una mediana de seguimiento de 2,6 años. El BUN/Cr basal se asoció significativamente con un aumento de la mortalidad en esta población (HR, 1,8 por cada 10 de aumento; IC del 95%, 1,6-2,0; P<0,001), una asociación que persistió cuando se ajustó por el FGe basal (Tabla 3). El ajuste por características basales, condiciones médicas crónicas, uso de medicamentos y datos de laboratorio al ingreso no eliminó la asociación independiente del aumento de BUN/Cr con la mortalidad (Tabla 3). El FGe al ingreso también se asoció significativamente con la mortalidad (HR, 1,1 por cada 10 mL/min por cada 1,73 m2 de disminución del FGe; IC del 95%, 1,1-1,2; P<0,001), una asociación que persistió tras el ajuste por el BUN/Cr basal (HR, 1.1 por 10 mL/min por 1,73 m2 de disminución de la TFGe; IC del 95%, 1,1-1,2; P<0,001) y las características basales (HR, 1,1 por 10 mL/min por 1,73 m2 de disminución de la TFGe; IC del 95%, 1,0-1,1; P=0,017). En consonancia con nuestros hallazgos publicados anteriormente en otras poblaciones, hubo una modificación significativa del efecto del BUN/Cr en la asociación entre la TFGe y la mortalidad (interacción de p para las variables continuas = 0,04).4 En particular, en los pacientes con un BUN/Cr en el cuartil superior, el riesgo de muerte asociado a la TFGe al ingreso siguió siendo significativo (HR, 1,2 por cada 10 mL/min por cada 1,73 m2 de disminución de la TFGe; IC del 95%, 1,1-1,3; P<0,001). Sin embargo, en los pacientes con un BUN/Cr en el cuartil inferior, la TFGe ya no se asoció con la muerte (HR, 1,0 por cada 10 mL/min por cada 1,73 m2 de disminución de la TFGe; IC del 95%, 0,97-1,1; P=0,25; interacción p=0,029). En consonancia con nuestros hallazgos publicados anteriormente, esta modificación del efecto se vio reforzada por el ajuste de las características basales, incluyendo la edad, el sexo, la raza, la hipertensión, la enfermedad arterial coronaria, el péptido natriurético tipo B, el sodio sérico, la presión arterial sistólica, la frecuencia cardíaca, la dosis de diuréticos de asa y el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina (interacción de p para las variables continuas=0,016). Se observaron resultados similares cuando la TFGe se dicotomizó en pacientes con o sin ER moderada-grave (TFGe ≤45 mL/min por 1,73 m2), donde el riesgo asociado a la ER fue sustancial en aquellos con un BUN/Cr en el cuartil superior (HR, 2.2; IC 95%, 1,6-3,1; P<0,001) e indetectable en aquellos con un BUN/Cr en el cuartil inferior (HR, 1,2; IC 95%, 0,67-2,0; P=0,59; interacción p =0,03) (Figura 2). Aunque el riesgo de muerte asociado a la ER también difería entre aquellos con un BUN al ingreso en el cuartil superior frente al inferior (interacción p=0.08), cuando se examinaron en el mismo modelo tanto la interacción entre el BUN al ingreso y la DR como la interacción entre el BUN/Cr al ingreso y la DR, sólo la interacción entre el BUN/Cr y la DR siguió estando significativamente asociada a la mortalidad (p interacción BUN/Cr×RD=0,03; p interacción BUN×RD=0,26).