La secuenciación puede identificar mutaciones vinculadas al autismo incluso antes del nacimiento de un niño, especialmente en los casos en que los médicos sospechan que hay problemas, según sugieren dos nuevos estudios.
En los estudios, los científicos secuenciaron el ADN fetal sólo cuando las ecografías revelaron un desarrollo atípico de las extremidades u otros órganos, y dieron a las familias sólo los resultados que parecían explicar esos problemas
Pero existe un riesgo real de que otros puedan utilizar la técnica para buscar mutaciones en cualquier feto -y transmitir todos los resultados a los padres- sin la debida supervisión, dice Ronald Wapner, profesor de obstetricia y ginecología del Instituto de Medicina Genómica de Columbia, que dirigió uno de los estudios.
«No todo el mundo debería hacer esto; debería estar en manos de personas con experiencia», afirma.
Otros tipos de análisis ya detectan mutaciones en un feto: Algunos detectan grandes segmentos de ADN que se intercambian entre cromosomas, y otros pueden detectar copias perdidas o duplicadas de fragmentos de ADN.
Los nuevos estudios se encuentran entre los primeros que buscan mutaciones en todo el exoma del feto -esencialmente, el conjunto de genes de un genoma.
El campo está plagado de cuestiones éticas, entre ellas si los padres podrían decidir interrumpir un embarazo basándose en los resultados. Pero los investigadores señalan que la mayoría de las mutaciones que encontraron suponen graves riesgos para la salud, que podrían tratarse al nacer o en el útero.
«Creo que mucha gente tiene la idea errónea de que estas pruebas se hacen para decidir si se interrumpe o no un embarazo», dice Christa Lese Martin, directora del Instituto de Autismo y Medicina del Desarrollo de Geisinger en Lewisburg, Pensilvania, que no participó en los estudios. «Para mí, es dar información a las familias y a los médicos para que puedan planificar todo el embarazo, el parto, e identificar mejor las necesidades de la familia y del bebé».»
Resultado significativo:
El equipo de Wapner estudió 234 fetos con anomalías detectables en una ecografía, como extremidades acortadas, exceso de líquido cefalorraquídeo o un riñón deforme. Las pruebas genéticas estándar no habían ofrecido ninguna explicación para los hallazgos de la ecografía.
En la mayoría de los casos, los investigadores secuenciaron los exomas fetales a partir de células del líquido amniótico, de la sangre del cordón umbilical o de la placenta; en otros casos, recogieron el ADN después del nacimiento. En 24 casos, encontraron una mutación que explicaba la anomalía ecográfica.
En el segundo estudio, los investigadores reclutaron a 610 mujeres embarazadas de 34 clínicas de todo el Reino Unido. Secuenciaron 1.628 genes asociados a retrasos en el desarrollo y descubrieron mutaciones relacionadas con los hallazgos ecográficos en 52 fetos. Informaron de estos resultados a los padres sólo después del nacimiento.
En conjunto, los dos estudios, que aparecieron en febrero en TheLancet, identificaron mutaciones en 15 fetos en uno de los nueve genes del autismo, incluidos TSC2, ANKRD11 y SCN2A. También descubrieron nuevas conexiones entre estos genes y los problemas anatómicos. Por ejemplo, el equipo de Wapner encontró una mutación perjudicial conocida en SCN2A en un feto que tenía exceso de líquido cefalorraquídeo, un vínculo del que ya se había informado anteriormente.
Los dos estudios analizaron a todas las mujeres que acudieron a una clínica en un periodo de tiempo definido. En conjunto, implican que la secuenciación puede identificar una causa genética para las anomalías de la ecografía en aproximadamente el 10 por ciento de los casos.
Los resultados sugieren que la secuenciación prenatal debería utilizarse en la clínica, dice Michael Talkowski, profesor asociado de neurología de la Universidad de Harvard, que no participó en los estudios. Los estudios anteriores de secuenciación prenatal eran «aleatorios y no se realizaban de forma sistemática», afirma, mientras que los nuevos estudios proporcionan una referencia más fiable. Talkowski está trabajando en la secuenciación de todo el genoma del feto, lo que podría proporcionar mejores resultados, pero ese trabajo es preliminar.
ADN flotante:
La extracción de células fetales conlleva un ligero riesgo de aborto. Un tercer estudio describe un enfoque menos invasivo: la secuenciación del ADN fetal que flota en la sangre de la madre.
Utilizando este ADN «libre de células», los investigadores secuenciaron 30 genes asociados a afecciones graves como el síndrome de Noonan, relacionado con el autismo; 14 de los genes están relacionados con el autismo. Algunos problemas asociados a estas afecciones, como los defectos cardíacos, pueden tratarse antes o justo después del nacimiento.
Los investigadores identificaron una mutación en 32 de los 422 fetos; seis de las mutaciones se encuentran en uno de los tres genes vinculados al autismo. Hasta ahora han confirmado la presencia de la mutación en 20 de estos casos después del nacimiento, según informaron en enero en Nature Medicine.
Esta prueba puede realizarse a partir de la novena semana de embarazo, antes de que la mayoría de las anomalías sean visibles en una ecografía, lo que ofrece la posibilidad de una intervención temprana, afirma Jinglan Zhang, que dirigió el estudio.
Las técnicas que analizan el ADN libre de células sólo detectan de forma fiable tres anomalías cromosómicas, dice Martin; la secuenciación puede analizar sólo unas pocas docenas de genes y puede disuadir a los padres de probar otras pruebas que podrían proporcionar resultados más informativos.
El Colegio Americano de Genética Médica y Genómica ha establecido directrices para informar a las mujeres sobre las limitaciones de las pruebas libres de células. Sin embargo, según un estudio realizado en abril, las empresas no cumplen todas estas directrices.
El artículo apareció por primera vez en Spectrum el 10 de abril.
J. Lord et al., «Análisis de secuenciación del exoma prenatal en anomalías estructurales fetales detectadas por ultrasonografía (PAGE): un estudio de cohorte», Lancet, 393:747-57, 2019.
S. Petrovski et al., «Secuenciación del exoma completo en la evaluación de anomalías estructurales fetales: un estudio de cohorte prospectivo», Lancet, 393:758-67, 2019.
J. Zhang et al., «Secuenciación prenatal no invasiva para múltiples trastornos monogénicos mendelianos utilizando ADN fetal libre de células circulantes», Nat Med, 25:439-47, 2019.