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Tabla 1

Los oftalmólogos pediátricos y los especialistas en enfermedades oculares genéticas tienen un gran interés en desarrollar un algoritmo para la evaluación de estos pacientes. La clasificación CEMAS del nistagmo (2), aunque es útil para categorizar las formas de onda del nistagmo, no ha demostrado ser útil para diagnosticar las etiologías. Dado que la nistagmografía no está disponible de forma rutinaria en las consultas de oftalmología pediátrica y que no se ha estudiado la utilidad de estos registros para el diagnóstico en una muestra clínica amplia, ésta sería un área fértil para futuras investigaciones. En un estudio en el que se comparaba el nistagmo de pacientes con albinismo y pacientes relacionados con el FRMD7 se observó que, aunque había diferencias de grupo, las diferencias entre individuos no eran diagnósticas (25). En nuestra población de estudio encontramos esencialmente el mismo fenómeno (Figura 8). Por ejemplo, el nistagmo itinerante estaba sobre representado en el ACV, pero también se encontraba en muchos otros trastornos. Aunque la forma de onda del nistagmo no es actualmente útil para el diagnóstico para la mayoría de los profesionales, muchos otros recursos tecnológicos y genéticos moleculares actuales sí lo son.

Nos ha resultado útil pensar en el diagnóstico diferencial del nistagmo infantil dividiéndolo primero en 3 grandes categorías: Causas neurológicas, causas relacionadas con la visión/oculares y causas de trastornos oculomotores/de movimientos oculares. En aras de la brevedad, nos referiremos a estos grupos como neurológicos, oculares y motores. El primer punto de división se basa en los antecedentes familiares y de nacimiento del paciente, así como en su crecimiento y desarrollo. Si no hay antecedentes familiares relevantes y hay algún signo de problemas neurológicos, la primera prueba es una resonancia magnética cerebral. Si no hay antecedentes familiares relevantes y NO hay signos neurológicos, los hallazgos en un examen oftalmológico pediátrico completo se utilizan para dirigir las pruebas auxiliares, ordenando primero las pruebas más probables. ¿La visión es muy pobre y se acompaña de una hipermetropía elevada? Esto es lo que mejor se ajusta a la ECV y las pruebas genéticas moleculares se pedirían en primer lugar. ¿Hay defectos de transiluminación del iris? Se puede obtener una OCT de la mácula o, si el niño es demasiado joven, se puede considerar la realización de pruebas genéticas moleculares para el albinismo, especialmente si el niño presenta hematomas o hemorragias con facilidad, y/o si la familia utilizaría la información para la planificación familiar. La TCO manual es especialmente útil en los bebés pequeños, en los que puede realizarse mientras están despiertos (28), o en los niños pequeños puede realizarse bajo anestesia. ¿Es la pupila ectópica u ovalada? Debe considerarse la posibilidad de realizar la prueba PAX6. Si no hay hallazgos obvios que dirijan las pruebas, la ERG suele ser la mejor primera prueba. Esta prueba puede dividir las causas a grandes rasgos en distrofias genéticas de la retina frente a todas las demás (neurológicas, anatómicas, motoras).

Se ha informado de que la PEV asimétrica es una característica específica del albinismo. Esto se debe al cruce anómalo del quiasma óptico de las fibras que conduce a un potencial mayor en la corteza visual contralateral. La asimetría entre los potenciales varía según la edad y el paciente (29). En la era molecular, hemos encontrado que la PEV es mucho más difícil de interpretar que otras pruebas disponibles. Por este motivo, no hemos incorporado la PEV a nuestro algoritmo; sin embargo, algunos profesionales con gran experiencia en su uso con pacientes con albinismo pueden optar por incorporarla a su trabajo personal para pacientes con nistagmo infantil. La figura 9 representa un posible algoritmo, que es una modificación de un diagrama de flujo presentado a la American Academy of Ophthalmology Knights Templar Pediatric Ophthalmology Education Site (www.aao.org).

El primer paso es siempre un examen oftalmológico pediátrico completo que incluya una refracción ciclopléjica con la sospecha y el uso de las técnicas necesarias para detectar errores de refracción muy elevados. Los errores de refracción muy elevados por sí solos pueden causar nistagmo (generalmente superior a -15D de miopía o +10D de hipermetropía) y pueden pasar desapercibidos fácilmente en un lactante inquieto sin una retinoscopia ciclopléjica muy cuidadosa. Si el reflejo de la retinoscopia parece plano, es decir, no hay movimiento con el desplazamiento habitual de la distancia de trabajo, deben utilizarse lentes altas en positivo y altas en negativo (-10, +10, etc.) para evaluar si una de ellas consigue que el reflejo se mueva, lo que significa un error de refracción extremadamente alto.

El nistagmo de cualquier tipo y en cualquier dirección puede remitirse a los oftalmólogos pediátricos y a los especialistas en enfermedades oculares genéticas. Dos pacientes de nuestra serie presentaban un nistagmo brillante, asimétrico y fino que es típico del espasmo nutans. El espasmo nutans se define como un nistagmo benigno autolimitado de la infancia, que a menudo se piensa que está relacionado con la inmadurez neurológica. Este tipo de nistagmo también puede estar presente en los tumores cerebrales infantiles, por lo que los médicos son muy conscientes del riesgo de pasar por alto una lesión que puede verse en la resonancia magnética. Pero aunque este patrón de nistagmo es típico del espasmo nutans o, lo que es más inquietante, de los tumores diencefálicos o del quiasma óptico, no es específico de esos trastornos. Si la resonancia magnética es negativa, hay que explorar otros estudios. Varios pacientes de nuestra serie tuvieron un retraso de años entre la obtención de una resonancia magnética negativa y la realización de un estudio oftalmológico completo. Es interesante que los dos pacientes con un diagnóstico inicial de espasmo nutans en nuestra serie tenían un ERG electronegativo con un diagnóstico final de CSNB debido a CACNA1F en un paciente y TRPM1 en otro. Ninguno de estos pacientes se quejó de ceguera nocturna y ambos tuvieron una disminución del nistagmo con el tiempo, aunque todavía persistía en la adolescencia temprana. Se sabe que el nistagmo se resuelve en algunos pacientes con CSNB. Existen muchos informes en la literatura sobre el nistagmo similar al espasmo de nutans causado por distrofias de la retina (30,31), e incluso un excelente artículo titulado «Electroretinography is necessary for spasmas nutans workup» debido a estos diagnósticos (32). Sin embargo, muchos pacientes con espasmo de nutans nunca se someten a un estudio completo si su visión es casi normal y el nistagmo se resuelve, y debido a que muchos pacientes con CSNB tienen manifestaciones muy proteicas de sus mutaciones genéticas, es posible que muchos más pacientes con «espasmo de nutans» tengan CSNB de lo que sabemos.

Estos casos demuestran que una RMN normal o negativa en un niño con nistagmo nunca debe ser el último paso: el estudio oftalmológico debe seguir a una RMN negativa. Del mismo modo, si se realiza un estudio oftalmológico y hay un diagnóstico ocular, si hay cambios o si el diagnóstico no se ajusta al cuadro clínico, debe realizarse una RMN. Hemos visto un paciente con ERG de onda negativa clásica y nistagmo y agudeza visual consistente con CSNB que más tarde comenzó a perder la visión. Una resonancia magnética reveló un tumor cerebral en la línea media. Aunque no es habitual, algunos pacientes presentan dos trastornos. La perspicacia clínica desempeña un papel importante en la evaluación de estos pacientes complejos.

Debe realizarse un examen cuidadoso con la lámpara de hendidura para examinar los iris en busca de transiluminación, que puede observarse en el albinismo, la aniridia y la enfermedad PAX6 sin aniridia completa, todos los cuales se asocian con hipoplasia foveal y nistagmo. La enfermedad PAX6 puede presentarse con aniridia completa o con cataratas, iris elipsoide u otras anomalías leves del iris (33,34). Los pacientes con síndrome de Waardenburg también pueden presentar transiluminación del iris y posiblemente también hipoplasia foveal y nistagmo; un paciente de nuestra categoría de displasia foveal tiene síndrome de Waardenburg con una mutación MITF e hipoplasia foveal. Hay un informe en la literatura de un paciente de Waardenburg con mutación MITF y nistagmo que los autores atribuyen a la herencia digénica con una mutación OCA1 (35), sin embargo, es más probable que el síndrome de Waardenburg por sí solo pueda estar asociado con la hipoplasia foveal y el nistagmo, ya que MITF está en la cascada de pigmentación. Es necesario realizar más estudios al respecto. Se ha informado de una condición llamada FHONDA, que es la hipoplasia foveal sin disminución de la pigmentación (36,37). Hemos incluido el gen de FHONDA en nuestro panel de genes de albinismo. Las fotografías con lámpara de hendidura tomadas específicamente para captar la transiluminación del iris pueden demostrar defectos que no eran visibles en la lámpara de hendidura en un niño joven y en movimiento. Los nódulos de Lisch u otras anomalías del iris pueden ofrecer pistas sobre tumores y síndromes asociados al nistagmo, como la neurofibromatosis. Otra parte importante del examen con lámpara de hendidura es la visualización del vítreo anterior con gran aumento y la evaluación de la presencia o ausencia de células. La vitritis puede ser una afección inmunológica primaria o puede ser secundaria a algunas, pero no a todas, las degeneraciones de la retina de aparición pediátrica (38).

El descubrimiento del FRMD7 como gen «motor» del nistagmo es fascinante y la función de este gen y de la proteína debería allanar el camino hacia una mejor comprensión de los mecanismos que subyacen al nistagmo y de los objetivos del tratamiento (39). Asimismo, aunque se sabe desde hace tiempo que el síndrome de Down predispone al nistagmo, sólo recientemente se han estudiado y comunicado las aberraciones oculares o neurológicas responsables del nistagmo en pacientes con trisomía 21 (40).

En nuestro estudio, al igual que en otros estudios sobre nistagmo infantil, hay más varones afectados que mujeres. Esto probablemente represente la importancia de los trastornos ligados al cromosoma X, como el albinismo XL, la FEVR XL, la PRX y el FRMD7.

El examen del fondo de ojo es vital y a menudo es la clave del diagnóstico. Al igual que con el examen con lámpara de hendidura, si un niño no es capaz de cooperar plenamente, puede ser más fácil obtener una fotografía rápida del fondo de ojo que una mirada completa con el oftalmoscopio indirecto. La retina debe examinarse para detectar la pigmentación en forma de espícula de hueso en la periferia que se observa en varios tipos de retinosis pigmentaria (sin embargo, no suele estar presente en la primera infancia, aunque se desarrolle con el tiempo), el pigmento numular o el estrechamiento de las arteriolas. Hay que examinar la mácula para ver si hay cambios pigmentarios, y la fóvea para ver si hay embotamiento, o para ver si hay ausencia, como se ve en la hipoplasia foveal. En su forma más grave, los vasos pueden pasar directamente por encima de la zona que debería ser la fóvea. La OCT ha revolucionado nuestra capacidad para diagnosticar dos causas de nistagmo: la hipoplasia foveal y el edema macular cistoide (EMC). La hipoplasia foveal puede observarse en varias condiciones y se asocia con mucha frecuencia al nistagmo. El EMC es una causa mucho menos frecuente de nistagmo, pero si es grave y de aparición temprana, como se observa en algunos casos de Usher tipo 1, o si no se trata de un verdadero EMC, sino de los quistes foveales que se observan en la retinosquisis juvenil ligada al cromosoma X con una aparición temprana grave, puede haber nistagmo.

Está claro que los pacientes con un examen de retina anormal deben someterse a pruebas de ERG, OCT o genéticas para detectar trastornos de la retina. El otro grupo de pacientes que necesitan este estudio, paradójicamente, son aquellos con una retina de apariencia completamente normal. Muchos tipos de LCA, lipofuscinosis ceroidea neuronal, CSNB, acromatopsia y otros trastornos no presentan signos retinianos en la fundoscopia en los primeros años de vida.

La hipoplasia del nervio óptico es bastante común. Se ha comprobado que es más frecuente en la descendencia de madres muy jóvenes en su primer embarazo (41). Si es leve y sutil, la OCT del nervio óptico puede ser útil para confirmar el tamaño del disco y el grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina. Si se sospecha, debe realizarse una IRM cerebral para evaluar la hipófisis y el septum pellucidum. Si los nervios son pálidos, puede haber habido un insulto prenatal o perinatal que haya causado atrofia óptica, lo que puede confirmarse con una IRM. Esto también puede estar asociado con un nacimiento extremadamente prematuro.

Debe hacerse una cuidadosa historia familiar, especialmente preguntando por miembros de la familia con mala visión que hayan desarrollado signos neurológicos, enfermedad renal u otros hallazgos asociados. La historia del paciente también es importante, incluso si es muy joven. El nacimiento prematuro, especialmente la prematuridad extrema de 28 semanas de edad gestacional o menos, puede asociarse a secuelas de retinopatía del prematuro, anomalías de la fóvea y la mácula y secuelas neurológicas. Varios niños con nacimiento muy prematuro se encuentran en nuestra serie repartidos entre las categorías de displasia foveal, neurológica y multifactorial, lo que demuestra lo compleja que puede ser la etiología.

Se deben obtener del médico de atención primaria los gráficos de crecimiento de la altura, el peso y el perímetro cefálico, así como las edades en las que los niños alcanzaron los hitos del desarrollo. Observe cómo el niño camina por la habitación, alcanza los juguetes y se sienta sin ayuda. Cualquier desviación en estos parámetros neurológicos debería sugerir la utilidad de una resonancia magnética.

Los hallazgos en la exploración ocular pediátrica, así como los antecedentes, deberían dirigir el siguiente paso en el estudio. Si hay anomalías del nervio óptico, una RMN puede ser el primer paso apropiado. Sin embargo, los pacientes con albinismo y trastornos relacionados con el PAX6 suelen tener nervios ópticos pequeños, grises o anormales. Para evitarles una RMN innecesaria, hay que buscar la transiluminación del iris y la hipoplasia foveal. En la actualidad se dispone de una OCT manual y, aunque es difícil de obtener en un niño despierto, puede realizarse más rápidamente bajo anestesia que una RMN. Otra opción es considerar las pruebas genéticas para el albinismo o el PAX6 muy pronto si hay signos de que el iris y la fóvea no son normales, pero no se puede obtener una lámpara de hendidura y una OCT definitivas. En estos casos, si se encuentran dos mutaciones definitivas causantes de la enfermedad en un gen conocido de albinismo, o una mutación definitiva en PAX6, puede ser innecesario realizar más pruebas.

En un bebé con nistagmo, especialmente si es itinerante con una visión muy pobre y sin otras anomalías oculares, el diagnóstico más probable es Amaurosis Congénita de Leber. Un electrorretinograma no registrable puede hacer el diagnóstico de esta categoría, sin embargo no puede especificar cuál de los 19 genes conocidos la está causando. Se han realizado con éxito ensayos clínicos de sustitución génica subretiniana para un tipo de ACV, la asociada al RPE65, y los pacientes con mutaciones en este gen pueden beneficiarse del tratamiento (42,43,44). Además, es posible que los padres realicen una fecundación in vitro (FIV) con pruebas genéticas de preimplantación para futuros hijos si conocen las mutaciones de su hijo afectado. Dado que las pruebas genéticas para la ECV son ahora estándar y están disponibles comercialmente, el diagnóstico genético molecular es el más preciso para estos niños. Además, la ERG en un niño despierto es un reto tanto para los padres como para el niño (y para quien realice la ERG) mientras que hacer la ERG bajo anestesia conlleva riesgos de anestesia. Si las pruebas genéticas no son diagnósticas, el algoritmo vuelve a la ERG, ya que ésta puede proporcionar una sorpresa, como un patrón más sugestivo de CSNB o acromatopsia que de LCA, que puede guiar más pruebas genéticas. Es probable que haya más de los 19 genes conocidos para la LCA, ya que en algunos pacientes típicos aún no se han encontrado mutaciones; a estos pacientes se les puede ofrecer la inscripción en un protocolo de investigación diseñado para encontrar estos genes desconocidos.

Otro beneficio de las pruebas genéticas moleculares en niños con un diagnóstico clínico de LCA, ya sea antes o después de la ERG, es el pronóstico de la insuficiencia renal. El síndrome de Senior-Loken, o nefronoptisis en el contexto de la degeneración de la retina, solía ser una caja negra sin forma de saber qué pacientes con ECV estaban en riesgo. Ahora sabemos que las mutaciones en los genes NPHP pueden causar ECV sola, ECV con insuficiencia renal o insuficiencia renal con retinitis pigmentaria de aparición tardía (45,46). La identificación temprana de estos pacientes puede llevarlos a los proveedores de servicios renales antes de que se produzca la insuficiencia renal.

En nuestra serie, incluso cuando la RM fue la primera prueba correcta, a veces resultó no ser la primera prueba más útil. Cuatro niños de dos familias no relacionadas se presentaron a sus médicos de atención primaria con nistagmo, marcha atáxica, retraso en el desarrollo y en el habla. A estos niños se les realizó una resonancia magnética que resultó normal. Varios años más tarde se les remitió para la evaluación de enfermedades oculares genéticas y se realizó un ERG para indicar el nistagmo y la ceguera nocturna. Los electrorretinogramas eran notablemente anormales. Esto, combinado con sus otros síntomas y signos, puso el síndrome de Joubert en el diagnóstico diferencial, y el panel de secuenciación del exoma de la retina reveló 2 mutaciones en un gen conocido por causar el síndrome de Joubert en cada familia. Después de realizar estos diagnósticos de ERG y genética molecular, pedimos que se volvieran a leer las exploraciones y se observó un signo de «diente molar» en un niño de cada familia. Este es otro ejemplo de por qué los niños con nistagmo infantil merecen una evaluación ocular pediátrica completa en una etapa temprana de la vida, con un estudio completo, incluso si también se presentan signos neurológicos.

Un punto débil de nuestro estudio es que los pacientes con una causa neurológica para el nistagmo infantil pueden haberse perdido porque estos pacientes fueron remitidos a los servicios de oftalmología pediátrica o de enfermedades oculares genéticas. Es posible que haya otros pacientes que se presenten en otro lugar sólo con nistagmo, que se les haga una resonancia magnética con una anomalía diagnóstica para su nistagmo y que nunca sean remitidos. Esto es posible y sería interesante realizar un estudio de los diagnósticos de nistagmo infantil en niños que se presentan a otros tipos de médicos para hacer una comparación. Sin embargo, sólo sería necesario incluir a los pacientes con un estudio completo. Cuantos más pacientes sin un estudio completo haya en una serie, mayor será el porcentaje de la categoría «motora» o idiopática. Por ejemplo, en un estudio de 62 pacientes con nistagmo en una escuela para ciegos de Suecia, se descubrió que unos 43 tenían una afección subyacente obvia, y de 19 con «nistagmo congénito» aislado como único diagnóstico; tras el estudio, 2 tenían albinismo, 4 aparentemente hipoplasia foveal aislada, 3 acromatopsia, 1 distrofia de conos de varilla y 1 miopía alta (47). En un trabajo de Fu et al. (3), se evaluó la agudeza visual en 214 pacientes con síndrome de nistagmo infantil. Se llegó a la conclusión de que la agudeza visual se correlacionaba con la etiología subyacente del nistagmo, que se obtuvo de los registros como INS idiopático en 84, albinismo en 71, ONH en 23, trastorno retiniano congénito en 36 (incluyendo acromatopsia/monocromía de conos azules en 13), LCA en 8, degeneración de conos o bastones en 9. Se diagnosticó hipoplasia foveal en 6. Así pues, en una serie de tamaño similar a la nuestra, el diagnóstico más frecuente fue el de idiopática, similar a nuestra clasificación «motora». El nistagmo idiopático congénito (NIC), equivalente a nuestro «nistagmo motor» y al nistagmo infantil idiopático, puede heredarse como un trastorno autosómico dominante, recesivo o ligado al cromosoma X, pero como el único gen conocido hasta ahora es el FRMD7, debe seguir siendo un diagnóstico de exclusión para la mayoría de los pacientes (48). Sin embargo, sin un estudio estándar, no se puede saber con certeza cuántos de los pacientes de esta categoría tienen otro diagnóstico más específico.

Muchos de los pacientes de nuestra serie que tienen un diagnóstico neurológico subyacente fueron atendidos primero por neurólogos, se les diagnosticó con una RMN y luego se les remitió para una evaluación ocular pediátrica porque se entendía que el nistagmo podría estar afectando a su visión, o podría ser un signo de problemas de visión además de la causa primaria del nistagmo. A pesar de este patrón de derivación, sólo el 2% de los pacientes de esta serie tenían nistagmo debido a una causa puramente neurológica.