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I. Rechazo cardíaco en el trasplante: Lo que todo médico debe saber.

Como ocurre con todos los órganos sólidos trasplantados, el aloinjerto cardíaco está sujeto al rechazo inmunomediado, ya que el sistema inmunitario del receptor reconoce el corazón del donante como un tejido extraño. Existen dos tipos genéricos de rechazo: el rechazo celular (el tipo más común) y el rechazo mediado por anticuerpos.

El rechazo celular se produce en el 20% al 40% de los pacientes durante los primeros seis meses postrasplante y esporádicamente después. Es el tipo de rechazo tardío que se observa a menudo acompañando a los niveles de fármacos inmunosupresores manifiestamente bajos o tras periodos de incumplimiento de los regímenes de medicación por parte del paciente, situación esta última que puede verse asociada a la depresión, a menudo en pacientes adolescentes.

Es un proceso predominantemente mediado por células T y se asocia con infiltración de células mononucleares y necrosis de miocitos cardíacos en la biopsia endomiocárdica, que es el «patrón oro» para el diagnóstico del rechazo celular. Puede asociarse a una disfunción del ventrículo izquierdo, ya sea en forma de rigidez diastólica o de insuficiencia sistólica con una caída de la fracción de eyección del VI y el consiguiente desarrollo de los signos y síntomas típicos de la insuficiencia cardíaca.

El rechazo agudo mediado por anticuerpos ha sido reconocido como una entidad real en los últimos años. Está mediado por el desarrollo de anticuerpos por parte del receptor, a menudo dirigidos a los antígenos HLA del donante, y suele tener las mismas consecuencias clínicas que el rechazo celular. También se asocia con el desarrollo posterior de vasculopatía de aloinjerto cardíaco (CAV).

II. Confirmación diagnóstica: ¿Está seguro de que su paciente tiene un rechazo cardíaco por trasplante?

No existen criterios clínicos infalibles para confirmar este diagnóstico. Un paciente con un trasplante cardíaco que presenta signos y síntomas de insuficiencia cardíaca debe considerarse que tiene un rechazo agudo hasta que se demuestre lo contrario.

A. Historia Parte I: Reconocimiento de patrones:

En las primeras fases del rechazo cardíaco, los síntomas pueden ser vagos e inespecíficos, e incluyen fatiga y malestar o náuseas. Más adelante, el paciente de trasplante cardíaco con rechazo agudo suele presentar síntomas referibles y típicos del desarrollo de insuficiencia cardíaca, incluyendo disnea de esfuerzo, ortopnea, disnea paroxística nocturna y edema.

Los síntomas pueden incluir de forma prominente molestias en el cuadrante superior derecho del abdomen, esto debido al estiramiento de la cápsula hepática como consecuencia de la elevada presión venosa central. El paciente suele afirmar que se está sintiendo de forma similar a como se sentía antes de su trasplante.

El rechazo se asocia ocasionalmente con arritmias auriculares y los pacientes deben ser interrogados sobre la aparición de palpitaciones o mareos y deben ser ingresados en una cama monitorizada si son admitidos en el hospital. Las arritmias no son diagnósticas de rechazo, pero deben aumentar la sospecha de que se está produciendo.

Los signos físicos suelen ser los compatibles con la insuficiencia cardíaca en cualquier paciente (es decir, estertores pulmonares, venas del cuello distendidas, hígado agrandado/blando, edema periférico). El desarrollo de una presión arterial más baja de lo normal para el paciente (sin una causa obvia como la deshidratación) es un signo particularmente ominoso. La taquicardia en reposo, por lo general en el rango de 90 a 110, es normal para el corazón trasplantado, pero los aumentos marcados con respecto a la línea de base tienen el mismo significado ominoso que la presión arterial baja.

B. Historia Parte 2: Prevalencia:

Como se ha señalado anteriormente, el rechazo celular agudo se produce en el 20% al 40% de los receptores de trasplantes cardíacos durante los primeros seis meses postrasplante. Es algo más frecuente en las mujeres receptoras y representa aproximadamente el 12% de las muertes durante el primer año postoperatorio. El rechazo celular puede ser consecuencia de la falta de adherencia a la medicación, situación más frecuente en la población adolescente.

La prevalencia del rechazo agudo mediado por anticuerpos es menos clara, pero es mucho más frecuente en pacientes que estaban «sensibilizados» a los antígenos HLA antes del trasplante. Entre estos pacientes se encuentran los que han estado expuestos a transfusiones, a menudo en el marco de una cirugía cardíaca previa, y también las mujeres multíparas. Hay algunas pruebas de que puede ocurrir después de eventos de sensibilización posteriores al trasplante, como transfusiones o incluso vacunas.

C. Historia Parte 3: Diagnósticos concurrentes que pueden imitar el rechazo cardíaco del trasplante.

En el paciente postrasplante deben considerarse otras causas de insuficiencia cardíaca. La presencia de un derrame pericárdico, especialmente común en el postoperatorio temprano, puede conducir a un taponamiento pericárdico y a la mayoría de los signos y síntomas señalados anteriormente.

Más adelante en el postrasplante, el desarrollo de una vasculopatía del aloinjerto puede conducir a una disfunción sistólica o diastólica del ventrículo izquierdo (VI) y/o del ventrículo derecho (VD). Debido al estado denervado del corazón, los pacientes trasplantados no pueden experimentar la sensación subjetiva de angina de pecho, por lo que la ausencia de dolor torácico no excluye este diagnóstico. Ocasionalmente, las complicaciones infecciosas, como el citomegalovirus (CMV) y la sepsis bacteriana pueden provocar inflamación y disfunción miocárdica, y son otra consideración diagnóstica.

D. Hallazgos de la exploración física.

Los hallazgos de la exploración física del rechazo del aloinjerto cardíaco son los de la insuficiencia cardíaca. La presión arterial puede ser más baja de lo normal y la frecuencia del pulso más alta de lo normal para el paciente. La fiebre es inusual. En casos graves, puede haber signos de bajo gasto cardíaco como obtusión mental y extremidades frías y húmedas.

E. ¿Qué pruebas diagnósticas deben realizarse?

Se deben considerar varios estudios de laboratorio y un estudio de imagen para ayudar a confirmar el diagnóstico.

¿Qué estudios de laboratorio (si los hay) deben solicitarse para ayudar a establecer el diagnóstico? ¿Cómo deben interpretarse los resultados?

1a. «Estándar de oro»

La prueba diagnóstica «estándar de oro» para el rechazo del aloinjerto cardíaco es la biopsia endomiocárdica. Este procedimiento invasivo suele realizarse en un laboratorio de cateterismo cardíaco con experiencia y suele emplear la fluoroscopia y utiliza el abordaje yugular interno derecho con un instrumento especializado de bioptoma para recuperar tres o cuatro muestras de miocardio del tabique ventricular derecho.

Este procedimiento es bastante seguro en manos experimentadas y sólo se asocia a raras complicaciones. Existe una escala de clasificación patológica estandarizada internacionalmente para la gravedad histológica del rechazo cardíaco agudo.

Las muestras deben ser interpretadas por un patólogo cardíaco experimentado que esté familiarizado con el uso de esta escala de clasificación. Si se sospecha un rechazo mediado por anticuerpos, debe obtenerse una prueba inmunohistoquímica y serológica para determinar la existencia y los títulos de anticuerpos específicos del donante.

1b. Posibles alternativas.

En los últimos años se ha desarrollado una posible alternativa no invasiva a la biopsia endomiocárdica con el potencial de cribado de pacientes de bajo riesgo libres de rechazo. Se basa en un análisis de sangre (denominado Allomap) que analiza los leucocitos de la sangre periférica y tiene un valor predictivo negativo razonable. Sin embargo, no se ha correlacionado con el rechazo mediado por anticuerpos y es tan caro como una biopsia. Entre las modalidades más nuevas y alentadoras que se están investigando se encuentran los ensayos de sangre para el ADN circulante del donante.

¿Qué estudios de imagen (si los hay) deben solicitarse para ayudar a establecer el diagnóstico? ¿Cómo deben interpretarse los resultados?

No hay estudios radiográficos que sean útiles para establecer el diagnóstico de rechazo cardíaco. El ecocardiograma transtorácico es más útil para excluir el derrame pericárdico y para evaluar la función sistólica, y suele ser la primera prueba diagnóstica que se realiza.

La cuantía de la disminución de la función sistólica se correlaciona con la urgencia de la situación y descensos de >10% en la fracción de eyección deben llevar a la realización de una biopsia endomiocárdica en ausencia de otras causas evidentes, como isquemia o sepsis.

Un electrocardiograma de 12 derivaciones también es importante para evaluar cambios sugestivos de diagnósticos alternativos, como isquemia o infarto. El rechazo puede asociarse a una caída generalizada del voltaje del electrocardiograma en ausencia de un derrame pericárdico, pero en realidad no hay signos patognomónicos de rechazo en el electrocardiograma. El rechazo se acompaña ocasionalmente de arritmias auriculares, especialmente en el período postoperatorio temprano, pero no son indicadores fiables.

III. Manejo.

El tratamiento del rechazo agudo del aloinjerto cardíaco implica genéricamente el aumento de la inmunosupresión; la intensidad del aumento empleado se elige en función de la gravedad clínica o histológica del episodio de rechazo. Tanto el rechazo celular como el mediado por anticuerpos se tratan con dosis altas de corticosteroides, normalmente de 500 a 1.000 mg de metilprednisolona por vía intravenosa diariamente durante 3 días. Para los episodios leves, especialmente en pacientes de larga duración, puede emplearse con seguridad la reanudación de la prednisona oral a 1 mg/kg/día durante 3 días con una disminución posterior.

El rechazo agudo celular o mediado por anticuerpos asociado a cualquier evidencia de compromiso hemodinámico suele exigir un tratamiento adicional más allá de los corticosteroides y este manejo debe ser empleado siempre que sea posible por los médicos y en un centro con experiencia en el cuidado de receptores de trasplantes. El siguiente agente más comúnmente utilizado es la globulina antitimocítica de conejo (rATG), una preparación de anticuerpos policlonales que se dirige a todas las células T. Se administra en infusión intravenosa de 1,5 mg/kg (hasta 125 mg) al día durante 3 días.

El rechazo agudo mediado por anticuerpos puede tratarse sólo con corticosteroides cuando es leve. La ATG suele emplearse, como en el caso anterior, cuando hay inestabilidad hemodinámica. Posteriormente, se recomienda que el paciente se someta a plasmaféresis para eliminar los anticuerpos circulantes que están mediando el rechazo.

La plasmaféresis requiere la inserción de un catéter venoso central y se realiza un intercambio de volumen de plasma diario o en días alternos durante un mínimo de cinco tratamientos. Los pacientes con inestabilidad hemodinámica, disfunción grave del injerto o títulos elevados de anticuerpos específicos del donante pueden requerir un tratamiento inicial más intenso (es decir, plasmaféresis diaria) y una mayor duración de la terapia.

Un ciclo de plasmaféresis debe ir seguido inmediatamente de una infusión de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) para evitar el rebote de los niveles de anticuerpos. Ésta se administra en forma de infusión de 2 g/kg (sin superar los 140 g), dividida en 2 días consecutivos, con la primera dosis iniciada en las 4 horas siguientes al último tratamiento de plasmaféresis. A veces se administra posteriormente rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) para prolongar la disminución de la producción de anticuerpos.

Los protocolos varían en los distintos centros de trasplante, pero suelen incluir estos componentes

A. Tratamiento inmediato.

El tratamiento inmediato del rechazo agudo debe incluir la administración de corticosteroides a dosis altas, como se ha indicado anteriormente. Una evaluación cuidadosa del paciente puede revelar la necesidad de un tratamiento diurético o incluso de apoyo inotrópico en los casos graves. En la mayoría de los casos, la necesidad de soporte inotrópico debe implicar el ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) con monitorización hemodinámica.

B. Consejos de la exploración física para guiar el manejo.

Las frecuencias cardíacas significativamente superiores y la presión arterial significativamente inferior a la línea de base habitual de los pacientes son signos ominosos, al igual que los signos de insuficiencia cardíaca y un tercer ruido cardíaco en un paciente con un episodio de rechazo. La resolución de estos signos indicará el éxito del tratamiento. La falta de dicha mejora clínica o el empeoramiento de cualquiera de estos hallazgos sugiere la falta de respuesta al tratamiento.

C. Pruebas de laboratorio para supervisar la respuesta al tratamiento y los ajustes del mismo.

Existen pocas pruebas de laboratorio, si es que hay alguna, para supervisar el éxito del tratamiento del rechazo, aparte de una biopsia endomiocárdica de seguimiento. Lo más importante es una evaluación global del nivel de estabilidad clínica del paciente y la mejora del estado hemodinámico (si se ha visto comprometido).

Un ecocardiograma de seguimiento para evaluar la recuperación de la función sistólica (si se ha visto comprometida) es importante; la función puede estar permanentemente deteriorada, pero suele mejorar con un tratamiento eficaz.

La evidencia continua de inestabilidad hemodinámica, especialmente el requerimiento de inótropos, es un fenómeno ominoso y puede requerir soporte circulatorio mecánico y/o terapia empírica de rechazo adicional. La biopsia endomiocárdica de seguimiento se recomienda generalmente unas dos semanas después del curso de la terapia de rechazo.

D. Manejo a largo plazo.

El manejo a largo plazo tras el tratamiento de un episodio de rechazo agudo en un receptor de trasplante cardíaco implica un seguimiento cuidadoso de los niveles de fármacos inmunosupresores para asegurar que se mantienen en los rangos terapéuticos y también una vigilancia cuidadosa de las complicaciones infecciosas, que pueden sobrevenir durante los períodos de inmunosupresión intensificada.

Si la función sistólica sigue estando comprometida, debe emplearse el tratamiento estándar para la disfunción sistólica e iniciarse dosis de betabloqueantes e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y titularse según la tolerancia.

E. Escollos comunes y efectos secundarios del tratamiento

Los efectos secundarios no deseados o las secuelas más comunes de la terapia de rechazo son el desarrollo de infecciones oportunistas y el desarrollo de malignidad. La susceptibilidad a las complicaciones infecciosas se espera rutinariamente en cualquier paciente que tenga inmunosupresión crónica; el nivel de susceptibilidad aumenta mucho durante los períodos de inmunosupresión intensificada, como se da con la terapia de rechazo. Reconocer que esta alta susceptibilidad existe durante la ventana de la terapia de rechazo debería conducir a un umbral bajo para evaluar cualquier queja, como la fiebre o la tos, que podría significar una infección grave.

Todos los pacientes que requieren inmunosupresión crónica tienen una prevalencia de malignidad superior a la media, más frecuentemente aquellas malignidades que implican la piel y el sistema linfático. Es raro que se produzca un cáncer tras un único episodio de rechazo, pero los pacientes que tienen la mala suerte de sufrir múltiples episodios que requieren un aumento de la inmunosupresión deben ser vigilados cuidadosamente.

IV. Manejo con comorbilidades

El uso de altas dosis de corticosteroides para el tratamiento del rechazo en pacientes con intolerancia a la glucosa o diabetes franca suele hacer que el control de la glucosa se deteriore temporalmente y las dosis de medicación para diabéticos suelen tener que modificarse en consecuencia.

El asesoramiento al paciente es extremadamente importante en los casos en que el episodio de rechazo es consecuencia de la falta de adherencia del paciente al régimen inmunosupresor. Los pacientes deben saber que pueden morir o quedar discapacitados como consecuencia de un episodio de rechazo grave y que el cumplimiento regular de la medicación es de suma importancia. Aparte de esto, es importante destacar el reconocimiento por parte del paciente de los signos y síntomas de la insuficiencia cardíaca (que no suele ser un problema en los pacientes que han tenido todos ellos una insuficiencia cardíaca avanzada antes del trasplante) y de las posibles complicaciones infecciosas.

A. Profilaxis adecuada y otras medidas para prevenir el reingreso.

Es conveniente seguir con mucha atención los niveles de los fármacos inmunosupresores durante un tiempo después de un episodio de rechazo y no dejarlos caer ni siquiera cerca de los rangos subterráneos.

VI. ¿Cuál es la evidencia para las recomendaciones específicas de manejo y tratamiento?

«Las directrices de la Sociedad Internacional de Trasplante de Corazón y Pulmón para el cuidado de los receptores de trasplantes de corazón. Grupo de trabajo 2: Inmunosupresión y rechazo». J Heart Lung Transplant. vol. 29. 2010. pp. 914-956.

Pham, MX, Teuteberg, JJ, Kfoury, AG. «Gene-expression profiling for rejection surveillance after cardiac transplantation». New Engl J Med. vol. 362. 2010. pp. 1890-1900.

DeVlaminck, I, Valantine, HA, Snyder, TM. «Circulating cell-free DNA enables noninvasive diagnosis of heart transplant rejection». Sci Transl Med. vol. 6. 2014. pp. 241-8.