El Síndrome del Intestino Irritable, o SII, es un trastorno multifacético envuelto en décadas de debate médico sobre su desconcertante fisiopatología y estigmatizado por creencias infundadas de que los síntomas son de origen totalmente psicológico. El SII es el trastorno gastrointestinal más común que ven los médicos de atención primaria y se estima que afecta a 1 de cada 5 adultos en Norteamérica. Los pacientes con SII son reconocidos por 3 subtipos basados en sus síntomas predominantes.
Subtipos de SII
- SII con predominio de diarrea (SII-D)
- SII con predominio de estreñimiento (SII-C)
- SII con mezcla de diarrea y estreñimiento (SII-M)
El SII interfiere en la vida social, la vida familiar e incluso la educación y la carrera de los pacientes. Es la segunda causa de absentismo laboral. Desde mediados del siglo pasado, se han sugerido mecanismos conceptuales en evolución para explicar el misterioso funcionamiento interno del SII. Cada vez hay más pruebas que apoyan la teoría de una desregulación entre el eje cerebro-intestino, así como la existencia de un «segundo cerebro» en los intestinos.
La alteración de la función intestinal, el dolor abdominal y los síntomas de sensibilidad indicativos del SII son el resultado de lo que parece ser una perturbación en la interacción entre el intestino, el cerebro y el Sistema Nervioso Autónomo -que incluye el Parasimpático, el Simpático y el Sistema Nervioso Entérico- o SNE, ahora reconocido como el «cerebro de abajo.»
«El estado de nuestro conocimiento del sistema nervioso entérico ha sido, hasta hace poco, positivamente medieval», dijo el Dr. Michael Gershon, profesor y presidente del Departamento de Anatomía y Biología Celular de la Universidad de Columbia, «pero en los últimos tiempos, los avances significativos en la comprensión de este cerebro del intestino han dado lugar a una mayor apreciación de su importancia en la medicina clínica, y no más que en el SII».
El SNE consiste en una extensa red de neuronas apoyadas por la glía. La glía entérica es análoga a los astrocitos del SNC. Los procesos de la glía entérica rodean grandes haces de axones entéricos. El intestino delgado contiene unos 100 millones de células nerviosas, aproximadamente el mismo número que se encuentra en la médula espinal.
Dos plexos neuronales componen el SNE: un plexo mayor, mientérico, situado entre las capas musculares de la muscularis externa, que alberga las neuronas responsables de la motilidad. Un plexo más pequeño, submucoso, alberga células sensoriales que hablan con las neuronas del plexo mientérico y contiene células nerviosas motoras, que estimulan la secreción luminal.
Las señales del cerebro al intestino desempeñan un papel crítico en el mantenimiento de la función digestiva óptima, la regulación refleja del tracto gastrointestinal y la modulación de los estados de ánimo.
El SNE puede regular el peristaltismo y la secreción, independientemente del sistema nervioso central.
Si se corta la conexión del sistema nervioso central con el intestino, la función intestinal persiste. El sistema nervioso central depende de una serie de neuropéptidos y pequeñas moléculas para regular tanto la motilidad como la secreción intestinal. Las pruebas científicas sugieren que la serotonina -o 5HT- es una de las moléculas de señalización más importantes que intervienen en el reflejo peristáltico, y que las alteraciones de la señalización de la serotonina pueden ser responsables de los síntomas del SII. El noventa y cinco por ciento de la serotonina que se encuentra en el organismo reside en el intestino.
«Propuse por primera vez que la serotonina era un neurotransmisor entérico en la década de 1960», explicó el Dr. Gershon, «y a principios de la década de 1980, mi sugerencia se había confirmado, y equipos de científicos determinaron que la serotonina no sólo era un neurotransmisor, sino también una molécula de señalización que, en última instancia, desencadena los reflejos peristálticos y secretores. Hoy en día, se sabe que el intestino tiene al menos siete receptores de serotonina diferentes»
Para que el intestino gobierne su propio comportamiento y desencadene cualquier reflejo, tiene que percibir lo que ocurre en el lumen del intestino. Para ello utiliza dos detectores: las neuronas aferentes primarias intrínsecas del intestino (IPANS) y las células enterocromafines (EC).
«Las IPAN se activan por el contenido luminal, como la presión, los nutrientes o la acidez, y son los detectores que movilizan las neuronas que controlan la mezcla y la propulsión en el intestino delgado», dijo el Dr. Gershon. La gran concentración de serotonina en las células del CE se localiza en los gránulos basales de estas células porque la serotonina se secreta en la pared del intestino, no en el lumen.
Las CE liberan serotonina en el espacio de tejido conectivo subyacente, que contiene las fibras nerviosas que expresan receptores de serotonina y, por tanto, responden a la serotonina.
Estos receptores incluyen los receptores 5-HT3 conocidos por enviar señales que codifican el dolor, las náuseas y otras sensaciones nocivas al SNC. Esta liberación de serotonina se produce como resultado de la estimulación de la mucosa.
La liberación de serotonina y la activación de las interneuronas dentro del SNE desencadena una cascada de otros neurotransmisores, como la acetilcolina y la sustancia P, que excita los reflejos peristálticos y secretores.
«Ahora disponemos de amplios datos que confirman que la serotonina estimula el reflejo peristáltico cuando se aplica a la superficie de la mucosa y que la serotonina se libera cuando se inicia el peristaltismo. También sabemos que este reflejo desaparece cuando se bloquean las acciones de la serotonina en la mucosa», dijo el Dr. Gershon.
Cuanto más sepamos sobre el papel de la serotonina en el sistema nervioso entérico, más cerca estaremos de crear agentes terapéuticos eficaces que puedan manipular la acción de la serotonina y proporcionar alivio de los síntomas.
«A medida que la verdadera abundancia de neurotransmisores, como la serotonina, en el intestino se hace por fin evidente, se ha hecho posible utilizar las acciones de estas sustancias para desvelar los secretos del segundo cerebro y utilizar los datos para aportar consuelo a un intestino con problemas», explicó el Dr. Gershon.
La serotonina, o 5HT, es un neurotransmisor integral del sistema nervioso entérico que influye profundamente en la función intestinal. Son especialmente interesantes los receptores de serotonina 5HT3 y 5HT4, mediadores clave de la motilidad, la secreción e incluso la sensación de dolor. Una vez que la serotonina se libera de las células enterocromafines situadas en el revestimiento del intestino, fluye hacia los receptores de las terminaciones nerviosas de la pared intestinal y se une a ellos. Una de las claves del funcionamiento normal del intestino es el tiempo que la serotonina libre permanece en la pared intestinal una vez liberada. El transportador de serotonina o SERT es una proteína transportadora extremadamente importante que es responsable de la recaptación de serotonina desde el espacio sináptico. Si la recaptación está bloqueada, las células no pueden inactivar la serotonina.
«Mis colegas y yo hemos descubierto recientemente que los pacientes con SII tienen una disminución significativa del transportador de serotonina, o SERT, en las células que recubren el intestino», dijo el Dr. Gershon. «Eso significa que algunos pacientes con SII tienen un mecanismo de SERT inadecuado que hace que la serotonina permanezca más tiempo, lo que desencadena molestos cambios intestinales».
Además del aumento de las reacciones intestinales, como los calambres y la diarrea, los receptores del dolor parecen ser más sensibles, por lo que incluso la más mínima distensión intestinal después de una comida puede provocar un gran dolor.
«Los receptores 5HT3 localizados en el sistema nervioso entérico que reside dentro de la pared intestinal están implicados en las funciones motoras y secretoras del GI», dijo el Dr. Lin Chang, Profesor Asociado de Medicina en la División de Enfermedades Digestivas de la Escuela de Medicina David Geffen. «Los receptores 5HT3 también están presentes en los nervios sensoriales extrínsecos que son fundamentales para enviar señales desde el intestino al cerebro. Así, si el intestino se expone a un estímulo doloroso, como el estiramiento o las contracciones excesivas en los individuos normales, estos nervios extrínsecos se estimulan y la información se envía a ciertas áreas del cerebro que participan en la respuesta al dolor. En condiciones normales, estas regiones cerebrales se activan y conducen a la activación de otras vías nerviosas y a la liberación de sustancias químicas que suprimen y disminuyen el dolor.
«Pero este proceso no parece ocurrir normalmente en las personas con SII. Esto sugiere que los pacientes con SII pueden no utilizar los mecanismos de regulación a la baja del sistema nervioso central en respuesta al dolor visceral entrante o anticipado».
En los últimos años, el descubrimiento de nuevas dianas terapéuticas capaces de regular los niveles y la actividad de la serotonina ha hecho que el camino hacia el SII sea muy prometedor. Mediante el bloqueo o la estimulación de los receptores de serotonina en el intestino, es posible tratar la acción intestinal anormal en los afectados por el SII.
Los avances en la comprensión del papel de la serotonina en la motilidad y la sensibilidad GI han conducido al desarrollo de agonistas 5-HT4 -que tienen una acción estimulante sobre la motilidad y la secreción intestinal- y antagonistas 5HT3 -que tienen una acción inhibidora sobre la motilidad y la secreción intestinal-.
«Los agonistas selectivos 5-HT4 han demostrado ser beneficiosos para aliviar los síntomas del SII con estreñimiento en las mujeres. Este tipo de fármacos estimulan los receptores 5-HT4, promoviendo el peristaltismo y la secreción de cloruro, y mejorando así la frecuencia de las deposiciones, su consistencia e incluso la hinchazón», dijo el Dr. Chang.
Los antagonistas 5-HT3, indicados para el SII son útiles para los pacientes cuya queja principal es la diarrea. Los antagonistas 5-HT3, bloquean la acción de la serotonina en los correspondientes sitios receptores repartidos por el sistema nervioso entérico y el sistema nervioso extrínseco.
Las investigaciones han demostrado que los antagonistas del 5-HT3 no sólo disminuyen la frecuencia de las deposiciones y aumentan su firmeza en el SII-D, sino que también reducen el dolor y las molestias abdominales.
«No sólo se modifica la percepción del dolor del paciente», explicó el Dr. Chang, «también se modifica la acción de la motilidad del intestino. Esto puede deberse en parte a los efectos centrales de estos agentes en el cerebro, pero también puede deberse al bloqueo de los receptores 5HT3 dentro del sistema nervioso entérico.»
Debe enfatizarse que estos fármacos selectivos de los receptores de serotonina deben administrarse con un plan de gestión de uso apropiado y acompañarse de la educación del paciente.
El antagonista 5HT3, utilizado para el SII, está diseñado específicamente para tratar el SII con síntomas de diarrea y no para pacientes con SII con estreñimiento. Por lo tanto, recetarlo a un paciente con predominio de SII-estreñimiento no sería beneficioso e incluso podría ser perjudicial.
Proporcionar a los pacientes formas más eficaces de tratar el SII y el dolor asociado a él sigue siendo una prioridad. Según una encuesta realizada a pacientes de EE.UU., alrededor del 39% de los que padecen SII califican su dolor como grave y más del 50% de los pacientes con SII están insatisfechos con sus medicamentos. Ahora, con la llegada de nuevas terapias diseñadas específicamente para interactuar o interferir con la actividad de la serotonina en el intestino, como los antagonistas de la 5HT3 y los agonistas de la 5HT4, la medicina moderna está dando pasos impresionantes para cambiar esas estadísticas.