Wilson se impuso en las elecciones de 1916, convirtiéndose en el primer demócrata en ganar un segundo mandato consecutivo desde Andrew Jackson. Su estrecha victoria por 277 a 254 votos electorales sobre Charles Evans Hughes, el candidato de los reunidos y resurgidos republicanos, fue una gran hazaña política. El grito de la campaña «Nos mantuvo alejados de la guerra» ayudó, pero el historial doméstico de Wilson en cuestiones progresistas y laborales fue lo que más contribuyó a que lograra una saludable pluralidad en el voto popular y un pequeño margen electoral.
Asegurada su reelección, Wilson montó una ofensiva de paz en diciembre de 1916 y enero de 1917 con el objetivo de poner fin a la guerra mundial. Primero hizo un llamamiento diplomático público a los países beligerantes para que expusieran sus condiciones de paz y aceptaran la mediación estadounidense, y luego, el 22 de enero, pronunció un conmovedor discurso en el que pidió una «paz sin victoria» y se comprometió a establecer una liga de naciones para evitar futuras guerras.
Desgraciadamente, los alemanes dejaron sin efecto los esfuerzos de paz de Wilson al liberar sus submarinos el 1 de febrero. Durante los dos meses siguientes, Wilson agonizó sobre cómo responder. La opinión pública seguía dividida e insegura, incluso después de la publicación del Telegrama Zimmermann, una comunicación secreta del secretario de Asuntos Exteriores alemán que ofrecía Texas, Nuevo México y Arizona a México a cambio de entrar en guerra contra Estados Unidos. Wilson decidió finalmente intervenir, principalmente porque no veía otra alternativa y esperaba utilizar la beligerancia estadounidense como medio para construir una paz justa y duradera. El 2 de abril de 1917, se presentó ante el Congreso para pedir una declaración de guerra para que Estados Unidos pudiera esforzarse por cumplir su mandato de que «el mundo debe ser seguro para la democracia»
Wilson demostró ser un presidente de guerra sorprendentemente eficaz. Reconociendo lo que no sabía, delegó las decisiones militares en soldados profesionales, especialmente en el general John J. Pershing, que comandaba la Fuerza Expedicionaria Americana en Francia, y la movilización económica en hombres como Bernard Baruch, William Gibbs McAdoo y Herbert Hoover. La cuidadosa planificación también garantizó el éxito de la Ley del Servicio Selectivo (véase Leyes del Servicio Selectivo), que se convirtió en ley en mayo. Esto ayudó a aumentar los efectivos de las fuerzas armadas a cinco millones de hombres y mujeres, dos millones de los cuales llegaron a Francia al final de la guerra. El impulso dado a los aliados por el dinero, los suministros y la mano de obra estadounidenses inclinó la balanza en contra de los alemanes, que pidieron la paz y depusieron las armas con el armisticio del 11 de noviembre de 1918.
Un lado menos feliz de la delegación de Wilson de las tareas bélicas se produjo en casa, donde algunos de los miembros de su gabinete, sobre todo el fiscal general de Estados Unidos, A. Mitchell Palmer, reprimieron brutalmente la disidencia. El exceso de celo en la persecución de grupos radicales, extranjeros y disidentes, tanto durante la guerra como en el Terrorismo Rojo de 1919-20, se justificó por motivos de seguridad nacional, pero fue condenado por los libertarios civiles y finalmente desacreditado. La diplomacia fue el único trabajo que Wilson mantuvo para sí mismo. Tomó la iniciativa sobre los objetivos de la guerra con su discurso de los Catorce Puntos del 8 de enero de 1918, en el que prometió una paz liberal y no punitiva y una liga de naciones. Decidido a cumplir esas promesas, Wilson tomó la controvertida decisión de acudir en persona a la Conferencia de Paz de París, donde pasó siete meses de agotadoras y a menudo enconadas negociaciones con británicos, franceses e italianos. El producto final, el Tratado de Versalles, se firmó el 28 de junio de 1919. Las condiciones financieras y territoriales del tratado comprometían seriamente los objetivos de Wilson, pero se compensaron con la inclusión del Pacto de la Sociedad de Naciones, que creía que ajustaría las diferencias internacionales y mantendría la paz.
Wilson regresó de la conferencia de paz agotado y con la salud quebrantada, sin estar en condiciones de afrontar la mayor lucha de su carrera. Los senadores republicanos, encabezados por Henry Cabot Lodge, trataron de rechazar el tratado o de añadir reservas que limitaran gravemente los compromisos de Estados Unidos con la Sociedad de Naciones. Tras dos meses de frustrantes conversaciones con los senadores, Wilson llevó su caso al pueblo en septiembre de 1919, con la esperanza de influir en la opinión pública sobre este importante asunto de la época. Como maestro de la lengua inglesa y de la oratoria pública, se lanzó a una gira relámpago por todo el país, dando 39 discursos en tres semanas.
La tensión, tanto mental como física, fue demasiado para él. El 25 de septiembre estuvo a punto de sufrir un colapso, tras lo cual su médico canceló el resto de la gira y lo llevó de vuelta a Washington. El 2 de octubre de 1919, Wilson sufrió un ataque masivo que le dejó parcialmente paralizado el lado izquierdo. Su capacidad intelectual no se vio afectada, pero su equilibrio emocional y su juicio quedaron muy deteriorados.
Esta fue la peor crisis de incapacidad presidencial de la historia de Estados Unidos, y se manejó mal. Nadie sugirió seriamente que Wilson dimitiera. Su esposa, Edith, controlaba el acceso a él, tomaba las decisiones por defecto y diseñó un encubrimiento de su estado, que incluía informes engañosamente optimistas de sus médicos. Aunque se recuperó gradualmente de los peores efectos de la apoplejía, Wilson nunca volvió a ejercer plenamente como presidente.
El tratado de paz fue derrotado en el Senado, como consecuencia de la rigidez inducida por el ataque de Wilson. Exigió a los senadores demócratas que rechazaran todo esfuerzo de compromiso con Lodge y los republicanos. En dos ocasiones, el 19 de noviembre de 1919 y el 19 de marzo de 1920, el Tratado de Versalles no obtuvo los dos tercios de los votos necesarios para su ratificación. Más tarde, bajo el mandato de Warren G. Harding, sucesor republicano de Wilson, Estados Unidos firmó una paz por separado con Alemania, algo que Wilson creía que «pondría una mancha inefable en la gallardía y el honor de Estados Unidos». Estados Unidos nunca se unió a la Sociedad de Naciones.
En las elecciones de 1920, Wilson pidió «un gran y solemne referéndum» sobre el tratado y la Sociedad de Naciones, y fantaseó con la posibilidad de presentarse él mismo a esa cuestión. Edith Wilson y sus amigos más cercanos desecharon discretamente esas ideas. En su lugar, los demócratas nominaron a James M. Cox, el gobernador de Ohio, por su falta de asociación con Wilson, aunque un leal a la administración, el subsecretario de la Marina Franklin D. Roosevelt, recibió la nominación para la vicepresidencia. Las elecciones se convirtieron en un referéndum sobre Wilson, ya que Harding pidió la vuelta a la «normalidad» y culpó de todos los problemas del país al hombre de la Casa Blanca. Los republicanos obtuvieron una victoria aplastante, que interpretaron como un mandato para revertir las políticas progresistas de Wilson en casa y su internacionalismo en el extranjero.