En 1900, Paul Ehrlich propuso la llamada «teoría de la cadena lateral» de la producción de anticuerpos. Según ella, ciertas células presentan en su superficie diferentes «cadenas laterales» (es decir, anticuerpos unidos a la membrana) capaces de reaccionar con diferentes antígenos. Cuando un antígeno está presente, se une a una cadena lateral correspondiente. Entonces, la célula deja de producir todas las demás cadenas laterales y empieza a sintetizar y secretar intensamente la cadena lateral que se une al antígeno en forma de anticuerpo soluble. Aunque distinta de la selección clonal, la idea de Ehrlich era una teoría de la selección mucho más precisa que las teorías instructivas que dominaron la inmunología en las décadas siguientes.
En 1955, el inmunólogo danés Niels Jerne planteó la hipótesis de que ya existe una amplia gama de anticuerpos solubles en el suero antes de cualquier infección. La entrada de un antígeno en el organismo da lugar a la selección de un solo tipo de anticuerpo que se ajusta a él. Esto supuestamente ocurre porque ciertas células fagocitan los complejos inmunes y de alguna manera replican la estructura del anticuerpo para producir más de él.
En 1957, David W. Talmage planteó la hipótesis de que los antígenos se unen a los anticuerpos en la superficie de las células productoras de anticuerpos y «sólo se seleccionan para la multiplicación aquellas células cuyo producto sintetizado tiene afinidad por el antígeno». La diferencia clave con la teoría de Ehrlich era que se suponía que cada célula sintetizaba sólo un tipo de anticuerpo. Después de la unión al antígeno, la célula prolifera, formando clones con anticuerpos idénticos.
Teoría de la selección clonal de BurnetEditar
Más tarde, en 1957, el inmunólogo australiano Frank Macfarlane Burnet publicó un artículo titulado «A modification of Jerne’s theory of antibody production using the concept of clonal selection» (Una modificación de la teoría de Jerne sobre la producción de anticuerpos utilizando el concepto de selección clonal) en el bastante oscuro Australian Journal of Science. En él, Burnet amplió las ideas de Talmage y denominó a la teoría resultante «teoría de la selección clonal». Formalizó aún más la teoría en su libro de 1959 The Clonal Selection Theory of Acquired Immunity. Explicó la memoria inmunológica como la clonación de dos tipos de linfocitos. Un clon actúa inmediatamente para combatir la infección, mientras que el otro es más duradero, permaneciendo en el sistema inmunitario durante mucho tiempo y provocando la inmunidad a ese antígeno. Según la hipótesis de Burnet, entre los anticuerpos hay moléculas que probablemente pueden corresponder con mayor o menor precisión a todos, o prácticamente todos, los determinantes antigénicos que se dan en el material biológico que no es propio del organismo. Cada tipo de patrón es un producto específico de un clon de linfocitos y es la esencia de la hipótesis de que cada célula tiene automáticamente disponible en su superficie sitios reactivos representativos equivalentes a los de la globulina que producen. Cuando un antígeno entra en la sangre o en los fluidos tisulares, se supone que se unirá a la superficie de cualquier linfocito que tenga sitios reactivos que correspondan a uno de sus determinantes antigénicos. A continuación, la célula se activa y experimenta una proliferación para producir una variedad de descendientes. De este modo, se inicia la proliferación preferente de todos aquellos clones cuyos sitios reactivos se corresponden con los determinantes antigénicos de los antígenos presentes en el organismo. Los descendientes son capaces de liberar activamente anticuerpos y linfocitos solubles, las mismas funciones que las formas parentales.
En 1958, Gustav Nossal y Joshua Lederberg demostraron que una célula B produce siempre un solo anticuerpo, lo que constituyó la primera prueba directa en apoyo de la teoría de la selección clonal.