En fases avanzadas, el cáncer metastásico se infiltra en los ganglios linfáticos torácicos, así como en el revestimiento de la cavidad torácica, conocido como pleura. Cuando esto ocurre, el ciclo normal de secreción y absorción de fluidos se interrumpe, lo que provoca la acumulación de fluidos y la compresión del pulmón. El líquido, que se compone de proteínas serosas, células cancerosas y células inmunitarias linfoides y mieloides, se denomina derrame pleural maligno (EPM). La acumulación de líquido da lugar a síntomas que van desde la tos hasta la disnea e hipoxia potencialmente mortales, pero es la naturaleza agresiva del tumor la que hace que el paciente acabe sucumbiendo. Los cánceres epiteliales representan alrededor del 80% de los pacientes intervenidos y la esperanza de vida oscila entre 3 y 12 meses . A pesar de que la incidencia de MPE en Estados Unidos supera los 150.000 casos al año , y a pesar de que se ha probado una amplia gama de enfoques terapéuticos sistémicos y localizados, la mejor práctica actual se limita a la paliación mediante drenaje . Sostenemos que las interacciones que se producen entre las células tumorales e inmunitarias en los confines del espacio pleural lo convierten en una incubadora que promueve una transición epitelial a mesenquimal (EMT) y la aparición de las células neoplásicas más agresivas y resistentes a los fármacos. Este comentario aboga por un enfoque inmunoterapéutico intrapleural para los pacientes con MPE. Nuestra creciente apreciación del entorno inmunitario del espacio pleural y de la compleja interacción entre el tumor y las células inmunitarias sugiere un enfoque inmunoterapéutico más racional para tratar esta enfermedad.
Inmunoterapia localizada
El concepto de activación del sistema inmunitario en el entorno de una neoplasia torácica se remonta a la década de 1970, cuando los investigadores observaron una mejora de la supervivencia en los pacientes con empiema tras resecciones por cáncer de pulmón, lo que justificó los ensayos, en gran medida infructuosos, de Baccilus Calmette-Guérin (BCG) intrapleural y otros antígenos bacterianos. También se ha probado la instilación directa de las citoquinas recombinantes interferón ɣ , interferón α2b e IL-2. La IL-2 intrapleural fue bien tolerada en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). Además, los niveles de IL-2 administrados por vía intrapleural fueron 6000 veces mayores que en el plasma , lo que indica que la IL-2 administrada localmente (peso de la fórmula = 15,5 kDa) queda secuestrada en el espacio pleural. Se trata de una observación muy importante, ya que cabe esperar que otros productos biológicos de gran molécula, como los anticuerpos, se concentren de forma similar cuando se administran directamente en la pleura. Aunque la IL-2 intrapleural eliminó los derrames en 28 de los 31 pacientes estudiados, y se observaron respuestas parciales con otras modalidades de citoquinas, la mediana de tiempo hasta la progresión osciló entre días y meses. Así pues, la instilación de altas dosis de citoquinas asociadas a Th1 fue insuficiente por sí sola para superar el entorno inmunosupresor del espacio pleural.
Uso terapéutico de células T infiltrantes pleurales (TIP)
Un reciente ensayo clínico describió el uso de linfocitos infiltrantes de tumores (TIL) derivados de MPE y ascitis maligna en combinación con cisplatino . Los TIL derivados de efusión proporcionaron una mayor supervivencia libre de progresión y una mejor calidad de vida que el cisplatino solo. La combinación de inmunoterapia y quimioterapia es algo contraintuitivo, ya que muchos agentes citotóxicos inhiben la proliferación celular, un aspecto importante de la inmunidad adaptativa. Sin embargo, se ha demostrado que las células T reguladoras (Treg) son más susceptibles a la quimioterapia combinada basada en el platino que las células T CD4+ convencionales , proporcionando potencialmente una liberación de la supresión de la inmunidad antitumoral mediada por las Treg. Los TIL derivados de efusiones tienen varias ventajas importantes sobre los TIL derivados de tumores primarios o biopsias de metástasis sólidas: El rendimiento de las células T procedentes de MPE o ascitis es órdenes de magnitud mayor que el de las biopsias, por lo que el número de pases necesarios es menor y el tiempo de cultivo es más corto; las células T pleurales de efusión maligna (PIT) representan una sección transversal de todas las TIL, mientras que las TIL derivadas de tumores sólidos muestran una heterogeneidad espacial y pueden diferir con respecto a la función y la especificidad dependiendo de la localización de la biopsia . Debido a su abundancia, puede ser posible cebar a los TIL mediante una exposición ex vivo de corta duración a señales de activación, y reintroducirlos sin expansión. Las células resultantes no serían adictas a las citoquinas como los TIL convencionales y no requerirían la administración de altas dosis de IL-2 para su supervivencia.
Inhibidores del punto de control inmunitario en el MPE
PD-L1 se expresa en el mesotelioma maligno y en otras neoplasias y, por tanto, es potencialmente atacable por anticuerpos anti-PD-L1. Las células T del MPE del CPNM muestran una mayor expresión de PD-1, TIM-3 y CTLA-4, en comparación con los controles no malignos , posiblemente debido a los altos niveles de TGF-β en el derrame, secretados por los macrófagos M2 asociados al tumor PD-L1+.
Hacia una terapia eficaz de inmunoterapia localizada
Está cada vez más claro que tanto los intentos convencionales como los inmunoterapéuticos han fracasado en el MPE porque el espacio pleural es un entorno secuestrado en el que las células tumorales y las células inmunitarias interactúan en beneficio del tumor. En el espacio pleural se concentran las citocinas y quimiocinas de cicatrización, y las interacciones yuxtacrinas del tumor, los macrófagos y las células mesoteliales se ven favorecidas por su proximidad. El resultado es la perpetuación de un entorno de cicatrización de heridas en el que los efectores de las células T son suprimidos o eliminados, y los macrófagos son canalizados hacia un programa M2 que ayuda a la angiogénesis y a la metástasis, todo lo cual culmina en la promoción de un fenotipo tumoral EMT agresivo e invasivo.
Entorno secuestrado
El espacio pleural representa un entorno local secuestrado formado por células mesoteliales unidas por uniones estrechas . Los biológicos proteicos, como la IL-2, permanecen altamente concentrados cuando se administran por vía intrapleural, con concentraciones locales miles de veces superiores a las del plasma . El movimiento de las proteínas del plasma a la pleura también se ve impedido, aunque en menor medida, y la relación entre las concentraciones de proteínas en el derrame pleural y el plasma está inversamente relacionada con su peso molecular. Esto es muy relevante para la administración sistémica de anticuerpos terapéuticos, que previsiblemente no pasarían fácilmente al espacio pleural, a la cavidad abdominal o a los espacios intersticiales.
El secretoma pleural
El componente seroso libre de células del EPM contiene una serie de citocinas y quimiocinas . La mayoría de las citocinas secretadas en el EPM son del tipo Th2 e incluyen IL-10 , VEGF y TGFβ , promoviendo aún más el medio de cicatrización de la herida en detrimento de una respuesta efectora antitumoral. Curiosamente, la citocina pleiotrópica IL-6 y su componente receptor soluble sIL-6Rα se encuentran entre las citocinas más abundantes en el EPM. La IL-6 es producida por el tumor y también por las células mesoteliales pleurales y las células estromales. La IL-6 y la IL-10 regulan la expresión de PD-L1 en las células tumorales. La transducción de la señal de IL-6 está mediada por un complejo de receptores formado por IL-6Rα (CD126) e IL-6Rβ (CD130). La IL-6Rβ se expresa de forma ubicua, pero la expresión de la IL-6Rα está restringida principalmente a los leucocitos y los hepatocitos. En la fisiología normal, la IL-6 media poderosos efectos sistémicos mediante la transseñalización, que se produce cuando la IL-6 se une a la IL-6Rα soluble y forma complejos con la IL-6Rβ unida a la membrana. Se ha demostrado que la transseñalización de la IL-6 promueve el comportamiento agresivo del tumor y su progresión en la ascitis maligna del cáncer de ovario y en los derrames pleurales del cáncer de mama , y promueve la EMT en el cáncer de pulmón de células no pequeñas , lo que la convierte en una atractiva diana terapéutica. El tocilizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la IL-6Rα, está autorizado para el tratamiento de la artritis reumatoide, y se ha utilizado experimentalmente para tratar la caquexia asociada al cáncer y el síndrome de liberación de citoquinas . La administración intrapleural puede tener efectos profundos en la polarización del entorno inmunitario pleural con efectos sistémicos mínimos.
Interacciones yuxtacrinas
La proximidad y alta concentración de células T, macrófagos, células mesoteliales y tumorales en el espacio pleural favorece el contacto célula-célula y la señalización yuxtacrina. Los ejemplos incluyen la promoción de la EMT mediante la unión de CD90 y EphA4 en el tumor a CD11b y Ephrin en los macrófagos, respectivamente . Del mismo modo, PD-L1 y PD-L2 expresados en el tumor y los macrófagos pleurales se unen a PD-1 en las células T, promoviendo la anergia, el desarrollo de células T reguladoras inducidas (iTregs) y la apoptosis . Otros ligandos expresados en el tumor pleural, como CEACAM1, que se une a TIM-3, pueden interactuar con los receptores de puntos de control inmunitarios expresados en los TEP. Los MPE, que se drenan terapéuticamente de forma rutinaria, proporcionan una ventana única a las interacciones que son más difíciles de observar en otros entornos metastásicos.