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Abstract

El cociente entre neutrófilos y linfocitos (NLR) es un nuevo biomarcador simple de inflamación. Ha surgido como un predictor de mal pronóstico en el cáncer y las enfermedades cardiovasculares en la población general. Sin embargo, se sabe poco de su valor pronóstico en pacientes en hemodiálisis crónica (HD). Aquí investigamos la asociación entre el NLR y los marcadores de riesgo cardiovascular, incluyendo el aumento de la presión del pulso (PP), el índice de masa ventricular izquierda (LVMI) y el grosor íntima-media (IMT), y la mortalidad en pacientes en HD. Doscientos sesenta y ocho pacientes en HD fueron incluidos en este estudio y fueron seguidos durante 36 meses. El objetivo principal fue la mortalidad por cualquier causa y la mortalidad cardiovascular. Se utilizó la regresión de Cox multivariable para calcular los cocientes de riesgo ajustados para el NLR en la supervivencia por todas las causas y cardiovascular. Se observó que un mayor valor de RNL en los pacientes en HD era un factor predictivo de un aumento de la PP, el IMVI y el GIM; los pacientes en HD con un mayor valor de RNL tenían una menor supervivencia al final del estudio; además, un elevado valor de RNL era un factor predictivo independiente de la mortalidad por todas las causas y cardiovascular cuando se ajustaba por otros factores de riesgo. En conclusión, un mayor NLR en pacientes en HD se asoció con factores de riesgo cardiovascular y mortalidad.

1. Introducción

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en pacientes con enfermedad renal crónica, especialmente en pacientes con enfermedad renal terminal (ERT) en hemodiálisis crónica (HD). La mortalidad por enfermedad cardiovascular (ECV) en los pacientes en HD es mucho mayor que en la población general, y aún no se explica totalmente por los factores de riesgo tradicionales de ECV . La microinflamación es un factor importante en la patogénesis de la ECV en los pacientes en HD, y puede acelerar aún más la progresión de la aterosclerosis.

El ratio neutrófilos-linfocitos (NLR) se obtiene dividiendo el recuento absoluto de neutrófilos entre el de linfocitos. El NLR es un nuevo índice sencillo y económico para evaluar la inflamación. Las nuevas pruebas sugieren que el aumento del NLR es un marcador potencial de mal pronóstico en múltiples tumores y enfermedades cardiovasculares en la población general. Cho et al. demostraron la utilidad potencial del NLR en la estratificación del riesgo de los pacientes con estenosis aórtica calcificada grave. Isaac et al. informaron de que el aumento del NLR se asociaba a la mortalidad entre los pacientes médicos internos con múltiples enfermedades crónicas. Erturk et al. también demostraron que un aumento del NLR se relacionaba con una mayor mortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad arterial oclusiva periférica, que ingresaban con isquemia crítica de las extremidades o claudicación intermitente. Recientemente, Ahbap et al. encontraron una correlación positiva significativa del NLR con los niveles de hsCRP en pacientes con enfermedad renal terminal. En 2012, An et al. informaron de que el NLR era un fuerte predictor de la mortalidad general y cardiovascular en pacientes en diálisis peritoneal. Recientemente, Ouellet et al. informaron sobre el NLR como marcador predictivo de la supervivencia por todas las causas en pacientes de hemodiálisis incidentes. Pero hasta la fecha, poco se sabía de su valor pronóstico en pacientes en HD. En el presente estudio, se investigó la asociación entre el NLR y los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo la presión del pulso (PP), el índice de masa del ventrículo izquierdo (LVMI), el grosor de la íntima-media (IMT), la velocidad de la onda del pulso carotídeo-femoral (cfPWV), y la mortalidad en pacientes en HD.

2. Métodos

2.1. Fuentes de datos

Un total de 268 pacientes de ESRD en hemodiálisis crónica (146 hombres, 122 mujeres) que fueron admitidos en el departamento de Purificación de Sangre, el Hospital Chao-Yang de Beijing, la Universidad Médica de la Capital fueron reclutados desde el 1 de enero de 2012 hasta el 31 de diciembre de 2012. Los criterios de inclusión incluían a los pacientes con insuficiencia renal terminal sin función renal residual y sometidos a tratamiento de diálisis regular durante al menos 3 meses, pero sin evidencia clínica de insuficiencia cardíaca, un evento coronario agudo reciente, enfermedad autoinmune, cáncer e infección activa y que tomaran aspirina, esteroides o fármacos inmunosupresores. Se adoptó un cuestionario estándar de cada paciente para obtener información sistemática sobre los factores de riesgo cardiovascular convencionales, como la hipertensión, la hiperlipidemia, la diabetes y los antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares. Todos los pacientes fueron seguidos durante 36 meses. El punto final primario fue la mortalidad por todas las causas y la mortalidad cardiovascular. El diagrama de flujo del estudio se muestra en la figura 1.

Figura 1

Diagrama de flujo del estudio.

Los pacientes con insuficiencia renal terminal se sometieron a hemodiálisis tres veces por semana con dializador de bicarbonato estándar (Na+ 138 mmol/L, 35 mmol/L, K+ 2,0 mmol/L, Ca2+ 1,5 mmol/L y Mg2+ 0,5 mmol/L) y dializadores de membrana de polisulfona de 1,6 m2. Los pacientes fueron separados en dos grupos según la placa de la arteria carótida común, los pacientes de HD con y sin placa. El estudio se realizó conforme a la declaración de Helsinki y fue aprobado por el comité de ética del Hospital Chao-Yang de Pekín, de la Universidad Médica de la Capital. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de cada participante.

2.2. Medición cardiovascular

Las mediciones de los marcadores de riesgo cardiovascular, incluyendo la presión del pulso (PP), el índice de masa del ventrículo izquierdo (LVMI), el grosor de la íntima-media (IMT) y la velocidad de la onda del pulso carótido-femoral (cfPWV), se realizaron antes de la sesión de diálisis de mitad de semana en la línea de base.

La presión arterial se midió con un esfigmomanómetro de mercurio después de 15 minutos de decúbito. La PP se calculó como la presión arterial sistólica (PAS) menos la presión arterial diastólica (PAD).

El IMVL se evaluó mediante ecocardiografía. Se midieron la dimensión diastólica final del ventrículo izquierdo (DTSVI), el grosor del tabique interventricular (GSI) y el grosor de la pared posterior del ventrículo izquierdo (GTPVI). Se calculó el IMV y se normalizó por la estatura2,7 (IMV = MVI/estatura2,7) como se ha descrito previamente.

El GIM se evaluó mediante ecografía de la arteria carótida común como se ha descrito previamente. El IMT medio se calculó como la media de las tres lecturas de las arterias carótidas bilaterales. Los pacientes con EH con placa se definieron como un engrosamiento localizado del GIM ≥ 1,2 mm que no afectaba uniformemente a toda la pared de la arteria carótida.

La rigidez de la arteria carótida común se evaluó mediante cfPWV. El valor de cfPWV se midió con los participantes en posición supina utilizando el sistema Complior SP (Alam Medical, Vincennes, Francia).

2.3. Investigaciones de laboratorio

Las muestras de sangre en ayunas de los pacientes en HD se tomaron del extremo arterial del acceso vascular inmediatamente antes de iniciar la sesión de HD a mitad de semana en la línea de base. Los niveles de albúmina (Alb), alanina transaminasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), triglicéridos (TG), colesterol total (Tch), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP), creatinina (Cr), nitrógeno ureico en sangre (BUN), calcio (Ca) y fósforo (P) se midieron por métodos de laboratorio estándar utilizando un autoanalizador. La hormona paratiroidea intacta en suero (iPTH) se determinó mediante un ensayo inmunorradiométrico.

Las muestras de sangre se extrajeron en vacutainers de plástico utilizando EDTA (1 mg/mL de sangre) para el recuento diferencial de glóbulos blancos. El NLR se calculó como la relación entre neutrófilos y linfocitos a partir del recuento diferencial de glóbulos blancos.

2.4. Análisis estadístico

Todos los datos se analizaron utilizando un paquete de software estadístico (SPSS para Windows, versión 20.0, SPSS, EE.UU.). Los datos de las variables continuas se presentaron como media ± desviación estándar (±SD). La comparación entre grupos se realizó mediante la prueba de muestras independientes. Además, se utilizó la correlación de Spearman para el análisis univariante y la regresión logística para el análisis multivariante (intervalo de confianza del 95%). Las variables introducidas en el análisis multivariante fueron la edad, el sexo, la diabetes mellitus, la duración de la HD, el LDL-C, la hsCRP, la PP, el LVMI y el IMT (≥1,2 mm, placa). El valor de corte del NLR utilizado en las curvas de supervivencia se determinó mediante una curva receiver operating characteristic (ROC). Las curvas de supervivencia se estimaron mediante un análisis de Kaplan-Meier y se compararon mediante la prueba de rango logarítmico. Se utilizó un modelo de regresión de Cox para identificar los predictores de mortalidad. Un valor se consideró estadísticamente significativo.

3. Resultados

3.1. Parámetros demográficos, clínicos, de laboratorio y vasculares de la población estudiada

Un total de 268 pacientes en HD con una edad media de 48,7 ± 10,9 años (rango 21-78 años) y un periodo medio de diálisis de meses (rango 4-146 meses) fueron incluidos en este estudio. Las características demográficas, clínicas, bioquímicas y vasculares basales de los pacientes se describieron como se muestra en la Tabla 1.

3.2. Características de los pacientes en HD con y sin placa en la arteria carótida común

De acuerdo con el grosor localizado del IMT, encontramos que alrededor del 44,4% de los pacientes en HD tenían placa en la arteria carótida común. El nivel medio de NLR en todos los pacientes con EH fue de 3,36, pero los pacientes con EH con placa tenían un mayor nivel de NLR (). No hubo diferencias significativas con respecto a las siguientes variables entre ambos grupos: edad, distribución del sexo, duración de la diálisis, diabetes, tabaquismo, KT/V, Hb, creatinina sérica, BUN, TG, Tch y LDL-C en los pacientes en HD con placa o sin placa. Pero curiosamente, los pacientes en HD con placa también tenían un mayor nivel de hsCRP en suero (Tabla 2).

3.3. Correlación del NLR con los factores de riesgo cardiovascular en pacientes con EH

Variables R Valor P Edad 0.005 0,931 Género 0,008 0.899 Tabaco 0,006 0,919 Diabetes 0,042 0,489 Duración de la diálisis 0.055 0,369 LDL-C 0,002 0,978 hsCRP 0,552 0,000 LVMI 0.566 0.000 PP 0.579 0.000 IMT 0.578 0.000 Plaque 0,776 0,000 cfPWV 0,935 0.000

LDL-C: colesterol de lipoproteínas de baja densidad; hsCRP: proteína C reactiva de alta sensibilidad; IMVI: índice de masa ventricular izquierda; PP: presión de pulso; IMT: grosor íntima-media; cfPWV: velocidad de la onda de pulso carótido-femoral.

Tabla 3

Coeficientes de correlación para NLR y otras variables en pacientes en HD.

3.4. Nivel de NLR en pacientes en HD con muerte cardiovascular y muerte por todas las causas

En este estudio, 88 de 268 (32,8%) pacientes murieron por causas generales durante el período de 36 meses, y 62 de 88 (70,5%) pacientes murieron por causas cardiovasculares. Los pacientes en HD que murieron por causas cardiovasculares tenían un nivel más alto de RNL (muerte por ECV frente a supervivencia, frente a ; ). Y los pacientes en HD que murieron por causas generales tenían un nivel más alto de NLR ( versus ; ) (Figuras 3(a) y 3(b)).

(a)

(b)

(a)
(b)

3.5. Un NLR mayor o igual a 3,5 se asoció con una elevada mortalidad por todas las causas y cardiovascular en pacientes en HD

4. Discusión

En este estudio, se evaluó el valor pronóstico del NLR para los factores de riesgo cardiovascular y la mortalidad en pacientes en HD. Los resultados indicaron que el NLR fue un predictor independiente de una mayor PP, IMV y GIM. Además, se observó que un valor de NLR superior o igual a 3,5 era un factor predictivo de la mortalidad por todas las causas y de la mortalidad cardiovascular en los pacientes en HD.

Estudios anteriores han ilustrado el valor predictivo de NLR como un nuevo marcador de inflamación en pacientes con enfermedades cardiovasculares en la población general. En los pacientes con hipertensión, el valor de NLR aumentó y se correlacionó positivamente con la hiperhomocisteinemia . En la patogénesis del aneurisma de la aorta ascendente en pacientes hipertensos, el NLR como marcador de inflamación puede desempeñar un papel importante . En los pacientes con estenosis intermedia sintomática de la arteria carótida, el NLR estaba aumentado y el valor aumentado del NLR era una variable independiente para que las placas de la arteria carótida se volvieran sintomáticas . En pacientes con ictus isquémico, se ha demostrado que el cambio dinámico del NLR predice la transformación hemorrágica tras la trombólisis . En pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST, el RNL se relacionó con el signo electrocardiográfico de reperfusión espontánea . En los pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea no urgente, un RNL más alto aumentó el riesgo de infarto de miocardio periprocedimiento . El RNL también se asoció significativamente con la enfermedad microvascular en sujetos asintomáticos. Además, recientemente se ha informado de que un NLR elevado se asoció a una peor supervivencia global en pacientes no cancerosos . En pacientes con enfermedad oclusiva arterial periférica, un NLR elevado se relacionó con una mayor mortalidad . En pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada, un NLR elevado se asoció a un mayor riesgo de mortalidad o de trasplante cardíaco . Mientras tanto, Durmus et al. descubrieron que el NLR era mayor en los pacientes con insuficiencia cardíaca y que un valor de corte de 5,1 para el NLR puede predecir la muerte en los pacientes con insuficiencia cardíaca.

Sin embargo, la asociación entre el NLR y la enfermedad cardiovascular ha sido poco investigada en los pacientes con ERC. Tatar et al. encontraron que el NLR basal era un predictor independiente de muerte en pacientes geriátricos con enfermedad renal crónica en estadio 3-5. Kocyigit et al. demostraron que los pacientes con un NLR alto tenían un peor pronóstico y una progresión significativamente más rápida hacia la diálisis en comparación con los que tenían un NLR bajo. Solak et al. informaron de que el NLR se relacionaba de forma independiente con la disfunción endotelial y podía predecir puntos finales cardiovasculares compuestos, independientemente de los factores de confusión tradicionales, en pacientes con ERC de moderada a grave. Sin embargo, hasta ahora se sabía poco sobre el valor pronóstico del NLR en pacientes en hemodiálisis. En el presente estudio, investigamos la asociación entre el NLR y los factores de riesgo cardiovascular y la mortalidad en los pacientes en HD, y creemos que el estudio actual nos proporcionará una nueva iluminación y dirección en esta área.

La inflamación crónica es prevalente en los pacientes con enfermedad renal crónica y puede contribuir a la morbilidad y mortalidad entre los pacientes en diálisis . El aumento de la inflamación en la ERS contribuye a la morbilidad cardiovascular, una de las principales causas de mortalidad en estos pacientes. Los biomarcadores han desempeñado un papel importante en la predicción, el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, como el infarto de miocardio, la insuficiencia cardíaca congestiva y el accidente cerebrovascular. El papel de los marcadores inflamatorios en las enfermedades cardiovasculares se ha estudiado ampliamente y en el pasado se ha establecido una relación consistente entre la proteína C reactiva y las enfermedades cardiovasculares . El NLR, un nuevo biomarcador para evaluar la inflamación, se ha utilizado ampliamente para identificar a pacientes con diversas enfermedades. El NLR es un biomarcador que integra dos subtipos de glóbulos blancos que representan dos vías inmunitarias inversas y relacionadas. Se calcula fácilmente a partir de los recuentos diferenciales de glóbulos blancos, es más estable para la medición que los recuentos individuales de glóbulos blancos y se ve menos afectado por las condiciones que podrían cambiar los recuentos individuales de células. Recientemente se ha observado que el RNL tiene una mayor capacidad de predicción que el recuento total de glóbulos blancos o el recuento de neutrófilos como marcador en las enfermedades cardiovasculares y está emergiendo lentamente como un parámetro de pronóstico útil e independiente en las enfermedades cardiovasculares. Según nuestro estudio, una medida de laboratorio fácil y barata de NLR podría proporcionar información significativa sobre los factores de riesgo cardiovascular y la mortalidad en los pacientes con EH.

Las trampas extracelulares de neutrófilos (NETs), descubiertas por primera vez en 2004 por Brinkmann et al. , son formadas y liberadas por los neutrófilos activados durante el proceso de NETosis en el que el material nuclear se libera en el espacio extracelular, incluyendo el ADN, las histonas citruladas, y las enzimas del gránulo de neutrófilos . Este descubrimiento arroja una nueva luz sobre el papel de los neutrófilos en la respuesta inmunitaria inespecífica del organismo. Aunque el efecto beneficioso de los neutrófilos en la lucha contra los patógenos se ha confirmado en muchos hallazgos clínicos, se han aportado más pruebas de que los neutrófilos pueden promover reacciones inflamatorias y causar daños en los tejidos . Además, se ha demostrado que el ADN libre de células circulante, un factor de formación de NETs, promueve la inflamación y predice la mortalidad en pacientes con EH. Mientras tanto, Qin et al. informaron de que los marcadores de NETosis, incluyendo la elastasa de neutrófilos y la proteinasa 3, estaban positivamente correlacionados con el recuento absoluto de neutrófilos en pacientes con diabetes tipo 1 . Todos estos hallazgos sugieren que la formación de NETs puede ser uno de los posibles mecanismos por los que un aumento del NLR está relacionado con una mayor mortalidad. Desafortunadamente, hay poca investigación sobre la relación entre las NETs y el NLR en pacientes en HD.

Hay que reconocer algunas limitaciones de este estudio. En primer lugar, en nuestro estudio, los pacientes fueron seleccionados sólo del centro de diálisis de nuestro hospital en lugar de una población general; por lo tanto, esto puede no ser un reflejo exacto de la población general. En segundo lugar, sólo medimos el RNL una vez, mientras que las mediciones en serie habrían sido más informativas. En tercer lugar, sólo investigamos el efecto del valor del NLR sobre los factores de riesgo cardiovascular y la mortalidad en los pacientes en HD. Pero aún no hemos comparado el papel predictivo del NLR con otros marcadores inflamatorios simples, como el recuento total de glóbulos blancos y el cociente entre plaquetas y linfocitos; por lo tanto, no sacamos una conclusión sobre cuál era el mejor biomarcador para predecir los factores de riesgo cardiovascular y la mortalidad en los pacientes con EH. Mientras tanto, aunque encontramos que un aumento del NLR estaba relacionado con una mayor mortalidad en los pacientes en HD, su posible mecanismo molecular aún no estaba claro.

5. Conclusiones

Este estudio demostró que un valor elevado de NLR se asoció con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Un NLR mayor o igual a 3,5 predijo la muerte por todas las causas y la muerte cardiovascular en los pacientes en HD. Por lo tanto, el NLR, que es de fácil acceso y barato, puede ser un nuevo biomarcador para evaluar la inflamación e identificar el alto riesgo de enfermedad y muerte cardiovascular en los pacientes con EH. Sin embargo, todavía hay muchos problemas que necesitan más investigación, como el mecanismo del efecto del valor alto de NLR en la enfermedad cardiovascular y la muerte en pacientes con EH y el efecto de NLR alto en el tipo específico de enfermedades cardiovasculares, para que finalmente encontremos un biomarcador de pronóstico barato, fiable e independiente de la enfermedad cardiovascular y la muerte en pacientes con EH.

Intereses en competencia

Los autores declaran que no tienen intereses en competencia.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81670673), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81200543), y la Fundación de Ciencias Naturales de Beijing (7142057).