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Desde Maine hasta Georgia, el sistema montañoso de los Apalaches estuvo antaño casi totalmente cubierto de bosques. Hoy en día, algunos de los mejores y más extensos bosques caducifolios de hoja ancha del mundo siguen floreciendo en los Apalaches y zonas limítrofes, sobre todo en el sur de los Apalaches. Al norte se encuentran las coníferas (la picea roja y el abeto balsámico, que crecen en las zonas más elevadas y distinguen los bosques de Canadá y Maine) y las frondosas del norte (arce azucarero, buckeye, haya, fresno, abedul y roble rojo y blanco). Más al sur se encuentran el nogal americano, el álamo, el nogal, el sicómoro y, en su día, los importantes y abundantes castaños, antes de que fueran destruidos por el tizón. Todos ellos, además de otras de las 140 especies de árboles de los Apalaches, se encuentran en la región montañosa del sur. Las elevaciones de los bosques canadienses son el hogar de representantes de los mismos, mientras que las laderas occidentales de los Great Smokies, con sus abundantes lluvias, producen árboles que han alcanzado alturas y diámetros máximos récord. Entre ellos se encuentran el tulipán (álamo amarillo), el buckeye, la cicuta oriental (canadiense) y el roble castaño.

El sistema interdependiente de crecimiento vegetal del sur conocido como «bosque de los Apalaches» es muy complejo. Forma una de las grandes provincias florales de la Tierra. Hay árboles que florecen exuberantemente, como la baya de servicio, el redbud, el espino, el tulipán, el cornejo, la algarroba, el sourwood y muchos otros. Entre los numerosos arbustos con flores especialmente vistosas están el rododendro, la azalea y el laurel de montaña. Algunas cumbres de los Apalaches meridionales se denominan baldosas de brezo, es decir, praderas o pastizales abiertos intercalados con espesos brezales. El monte Roan, en los Unakas de Carolina del Norte y Tennessee, es uno de los más extensos, con unos 1.200 acres de jardines naturales en los que se extienden rosas vivos y rododendros rosas y púrpuras por su alto pináculo y sus laderas. Se calcula que, de unas 2.000 especies de flora de los Apalaches, unas 200 son autóctonas y están totalmente limitadas a los Apalaches del sur. Helechos, musgos y setas de muchas especies también forman parte de la compleja vida vegetal de los Apalaches.

El bisonte, el alce y el lobo, antaño comunes en los Apalaches, desaparecieron hace tiempo, aunque posteriormente el alce ha vuelto a las montañas del norte; el caribú y el alce aún se encuentran en los rincones más septentrionales de la región. En otras zonas se encuentran dispersos el oso negro, el ciervo de cola blanca, el jabalí, el zorro, el mapache, el castor y otros numerosos animales pequeños. Todas las zonas de los Apalaches, desde la península de Gaspé hasta Georgia, albergan una abundante avifauna. Sólo en las Great Smoky Mountains se han registrado unas 200 variedades de aves de caza y cantoras.