Farmacología: Farmacodinámica: El principio activo latanoprost, un análogo de la prostaglandina F2α, es un agonista selectivo de los receptores FP de los prostanoides que reduce la PIO al aumentar el flujo de salida del humor acuoso, principalmente por la vía uveoescleral y también a través de la malla trabecular. La reducción de la presión intraocular en el hombre comienza unas tres o cuatro horas después de la administración y el efecto máximo se alcanza al cabo de ocho a doce horas. La reducción de la presión se mantiene durante al menos 24 horas.
Los ensayos clínicos han demostrado que latanoprost no tiene un efecto significativo sobre la producción de humor acuoso. No se ha encontrado que latanoprost tenga ningún efecto sobre la barrera hemato-acuosa.
Latanoprost no ha inducido fugas de fluoresceína en el segmento posterior de ojos humanos pseudofáquicos durante el tratamiento a corto plazo.
No se ha encontrado que latanoprost en dosis clínicas tenga efectos farmacológicos significativos sobre el sistema cardiovascular o respiratorio.
Población pediátrica: La eficacia de latanoprost en pacientes pediátricos ≤18 años de edad se demostró en un estudio clínico de 12 semanas con doble enmascaramiento de latanoprost comparado con timolol en 107 pacientes diagnosticados de hipertensión ocular y glaucoma pediátrico. Los neonatos debían tener al menos 36 semanas de edad gestacional. Los pacientes recibieron latanoprost 0,005% una vez al día o timolol 0,5% (u opcionalmente 0,25% para los sujetos menores de 3 años) dos veces al día. El criterio de valoración primario de la eficacia fue la reducción media de la PIO con respecto al valor inicial en la semana 12 del estudio. Las reducciones medias de la PIO en los grupos de latanoprost y timolol fueron similares. En todos los grupos de edad estudiados (de 0 a <3 años, de 3 a <12 años y de 12 a 18 años) la reducción media de la PIO en la semana 12 en el grupo de latanoprost fue similar a la del grupo de timolol. Sin embargo, los datos de eficacia en el grupo de edad de 0 a <3 años se basaron en sólo 13 pacientes para latanoprost y no se mostró ninguna eficacia relevante de los 4 pacientes que representaban el grupo de edad de 0 a <1 año en el estudio clínico pediátrico. No se dispone de datos para los recién nacidos prematuros (menos de 36 semanas de edad gestacional).
Las reducciones de la PIO entre los sujetos del subgrupo de glaucoma congénito/infantil primario (GCP) fueron similares entre el grupo de latanoprost y el de timolol. El subgrupo de glaucoma no PCG (por ejemplo, glaucoma juvenil de ángulo abierto, glaucoma afáquico) mostró resultados similares a los del subgrupo de PCG.
El efecto sobre la PIO se observó después de la primera semana de tratamiento y se mantuvo a lo largo del período de 12 semanas de estudio, al igual que en los adultos (véase la Tabla 1).
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Farmacocinética: Absorción: Latanoprost se absorbe a través de la córnea, donde el profármaco éster isopropílico se hidroliza a la forma ácida para convertirse en biológicamente activo. Los estudios en el hombre indican que la concentración máxima en el humor acuoso se alcanza aproximadamente dos horas después de la administración tópica.
Distribución: El volumen de distribución en el hombre es de 0,16 ± 0,02 L/kg. El ácido de latanoprost puede medirse en el humor acuoso durante las primeras cuatro horas, y en el plasma sólo durante la primera hora después de la administración local.
Metabolismo: Latanoprost, un profármaco de éster isopropílico, es hidrolizado por las esterasas en la córnea hasta el ácido biológicamente activo. El ácido activo de latanoprost que llega a la circulación sistémica se metaboliza principalmente en el hígado a los metabolitos 1,2-dinor y 1,2,3,4-tetranor a través de la β-oxidación de los ácidos grasos.
Excreción: La eliminación del ácido de latanoprost del plasma humano es rápida (t½ =17 min) tras la administración tanto intravenosa como tópica. El aclaramiento sistémico es de aproximadamente 7 mL/min/kg. Tras la β-oxidación hepática, los metabolitos se eliminan principalmente por vía renal. Aproximadamente el 88% y el 98% de la dosis administrada se recupera en la orina después de una dosis tópica e intravenosa, respectivamente.
Población pediátrica: Se realizó un estudio farmacocinético abierto de las concentraciones plasmáticas de latanoprost ácido en 22 adultos y 25 pacientes pediátricos (desde el nacimiento hasta los <18 años de edad) con hipertensión ocular y glaucoma. Todos los grupos de edad fueron tratados con latanoprost al 0,005%, una gota diaria en cada ojo durante un mínimo de 2 semanas. La exposición sistémica al ácido de latanoprost fue aproximadamente 2 veces mayor en los niños de 3 a <12 años y 6 veces mayor en los niños <3 años en comparación con los adultos, pero se mantuvo un amplio margen de seguridad para los efectos adversos sistémicos (véase Sobredosificación). La mediana del tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima fue de 5 minutos después de la dosis en todos los grupos de edad. La mediana de la vida media de eliminación plasmática fue corta (<20 minutos), similar para los pacientes pediátricos y adultos, y dio lugar a que no se acumulara el ácido de latanoprost en la circulación sistémica en condiciones estables.
Toxicología: Datos de seguridad preclínica: Efectos sistémicos/oculares: La toxicidad tanto ocular como sistémica de latanoprost se ha investigado en varias especies animales. En general, latanoprost es bien tolerado con un margen de seguridad entre la dosis clínica ocular y la toxicidad sistémica de al menos 1000 veces. Se ha demostrado que dosis elevadas de latanoprost, aproximadamente 100 veces la dosis clínica/kg de peso corporal, administradas por vía intravenosa a monos no anestesiados, aumentan la frecuencia respiratoria, probablemente como reflejo de una broncoconstricción de corta duración. En monos, el latanoprost se ha infundido por vía intravenosa en dosis de hasta 500 mcg/kg sin efectos importantes sobre el sistema cardiovascular. En estudios con animales, no se ha encontrado que latanoprost tenga propiedades sensibilizantes.
En el ojo, no se han detectado efectos tóxicos con dosis de hasta 100 microgramos/ojo/día en conejos o monos (la dosis clínica es de aproximadamente 1,5 microgramos/ojo/día). Latanoprost no tiene efectos o son insignificantes en la circulación sanguínea intraocular cuando se utiliza a la dosis clínica y se estudia en monos.
En estudios de toxicidad ocular crónica, la administración de latanoprost 6 microgramos/ojo/día también ha demostrado inducir un aumento de la fisura palpebral. Este efecto es reversible y se produce a dosis superiores al nivel de dosis clínico. El efecto no se ha observado en humanos.
Carcinogénesis: Los estudios de carcinogénesis en ratones y ratas fueron negativos.
Mutagénesis: Latanoprost resultó negativo en las pruebas de mutación inversa en bacterias, de mutación genética en linfoma de ratón y en la prueba de micronúcleos de ratón. Se observaron aberraciones cromosómicas in vitro con linfocitos humanos. Se observaron efectos similares con la prostaglandina F2α, una prostaglandina natural, e indica que se trata de un efecto de clase.
Los estudios de mutagenicidad adicionales sobre la síntesis de ADN no programada in vitro/in vivo en ratas fueron negativos e indican que latanoprost no tiene potencia mutagénica.
Deterioro de la fertilidad: No se ha encontrado que latanoprost tenga ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina en estudios con animales. En el estudio de embriotoxicidad en ratas, no se observó embriotoxicidad a dosis intravenosas (5, 50 y 250 microgramos/kg/día) de latanoprost. Sin embargo, latanoprost indujo efectos embriotóxicos en conejos a dosis de 5 microgramos/kg/día y superiores. Se ha demostrado que latanoprost causa toxicidad embriofetal en conejos, caracterizada por un aumento de la incidencia de reabsorciones tardías y abortos y una reducción del peso del feto cuando se administra en dosis intravenosas aproximadamente 100 veces superiores a la dosis humana.
Teratogénesis: No se ha detectado ningún potencial teratogénico.