Free Press

Kystistä fibroosia (CF) on pitkään pidetty lastentautina. Innovatiivisten uusien hoitomuotojen ansiosta potilaat elävät kuitenkin pidempään ja terveempinä, ja CF tunnustetaan hitaasti yhä laajemmin myös aikuisten sairaudeksi. Hoidon edistymisestä huolimatta CF-potilaan keskimääräinen elinajanodote on edelleen neljännellä vuosikymmenellä (1). CF:n eloonjäämisaikaa koskevat arviot ovat kuitenkin hyvin vaihtelevia. Ainutlaatuinen potilasryhmä, joka ei useinkaan sovi tyypillisiin CF-taudin kulkua koskeviin ennustemalleihimme, ovat ne potilaat, jotka saavat diagnoosin aikuisiässä. CF-geenin, kystisen fibroosin transmembraanisen konduktanssin säätelijän (CFTR), tunnistaminen on mahdollistanut diagnoosin lievemmän fenotyypin potilaille, jotka ovat saattaneet jäädä aiemmin tunnistamatta. Geenin tunnistamisen edistymisen myötä CF-diagnoosit aikuisilla ovat lisääntymässä (2). Ei ole yllättävää, että aikuisdiagnoosin saaneet CF-potilaat kohtaavat diagnoosin jälkeen monenlaisia tunteita: jotkut ovat helpottuneita saadessaan vastauksen oireisiinsa, ja jotkut ovat kauhuissaan lukiessaan kuolleisuustilastoja. Valitettavasti CF:n myöhään diagnoosin saaneiden potilaiden kliinisiä piirteitä ja taudinkulkua arvioivaa tietoa on vain vähän, mikä auttaa lääkäreitä vastaamaan näiden potilaiden kysymyksiin ja huolenaiheisiin.

Tämän kuun AnnalsATS-lehden numerossa Desai ja kollegat (s. 1177-1185) esittävät oivaltavan analyysin diagnoosin jälkeisestä eloonjäämisajasta sekä fenotyyppisistä ja genotyyppisistä piirteistä potilailla, jotka saivat CF-diagnoosin aikuisikäisinä potilailta (≥18-vuotiaina) (3). Kanadan CF-rekisteriä käyttäen he raportoivat, että 10 vuoden elossaololuvut ilman keuhkonsiirtoa olivat 87,7 prosenttia ja 15 vuoden elossaololuvut 86,1 prosenttia. He osoittivat myös, että kuoleman tai elinsiirron riski oli 24 prosenttia suurempi, kun ikä diagnoosin tekohetkellä kasvoi viidellä vuodella. Fenotyypiltään kirjoittajat havaitsivat, että potilailla, jotka saivat diagnoosin aikuisena, oli yleensä lievempi sairaus kuin CF-populaatiossa yleensä: pakotetun uloshengitystilavuuden mediaani 1 sekunnissa oli 81 %, haiman vajaatoiminnan esiintyvyys oli vähäisempää (15 %), CF:hen liittyvää diabetesta esiintyi vähemmän (3 %) ja Pseudomonas aeruginosa -bakteeriviljelypositiivisuus oli vähäisempää (30,4 %). Lisäksi kirjoittajat osoittavat, että CFTR-mutaatioiden esiintyvyys tässä ryhmässä poikkeaa koko CF-populaatiossa kuvatuista mutaatioista, sillä vain 4,7 % potilaista oli F508del-homotsygoottisia ja 38,1 % F508-heterotsygoottisia, kun F508del-homotsygoottisia oli >45 % ja F508del-heterotsygoottisia >40 % (1). Potilaita, joilla ei ollut tunnistettavia CF:ää aiheuttavia mutaatioita, oli 11,1 % kohortista. Tutkijat yrittivät ottaa huomioon sen mahdollisuuden, että joillakin CF:ksi luokitelluilla potilailla saattoi todellisuudessa olla CFTR:ään liittyvä häiriö, tekemällä herkkyysanalyysin oireettomista potilaista, joiden hikikokeet olivat ≤60 mmol/l, verrattuna niihin, joilla oli vahvistettu diagnoosi. He havaitsivat, että ryhmät olivat melko samankaltaisia CFTR-mutaatioita lukuun ottamatta, ja havaitsivat haiman vajaatoiminnan pienemmän esiintyvyyden vahvistamattomassa ryhmässä.

Desai ja kollegat ansaitsevat kiitoksen siitä, että he ovat tuoneet esiin tämän tärkeän aiheen, joka koskee liian vähän tutkittua CF-potilasryhmää, jotta yhteisö voi käydä CF-diagnoosin saaneiden aikuisten kanssa oivaltavampia keskusteluja CF:n diagnoosin odotuksista ja ennusteesta. Aiemmin aikuisilla diagnosoitua CF:ää koskeva työ tehtiin Yhdysvaltojen CF-säätiön potilasrekisterin (U.S. CF Foundation Patient Registry, CFFPR) avulla, ja se osoitti, että noin 7-9 prosenttia uusista CF-diagnooseista vuosina 1995-2005 tehtiin aikuisille (4). Näillä aikuisilla yleisimmät oireet olivat tyypillisiä hengitystieoireita ja harvemmin ruoansulatuskanavan oireita kuin lapsipotilailla; haimatulehduksen ja miesten hedelmättömyyden kaltaisia oireita ei kuitenkaan voitu helposti kartoittaa. Tämä tutkimus osoitti myös, että potilailla, jotka saivat CF-diagnoosin aikuisina, oli epätodennäköisemmin haiman vajaatoimintaa ja todennäköisemmin normaaleja hikikokeita ja mahdollisesti lievempiä CFTR-mutaatioita (4). Toisin kuin aiemmissa tutkimuksissa, joissa naiset muodostivat enemmistön aikuisdiagnoosin saaneista potilaista (5), Desai ja kollegat havaitsivat, että miehiä ja naisia oli yhtä paljon niiden koehenkilöiden joukossa, jotka saivat CF-diagnoosin aikuisiässä.

Onko Desain ja kollegoiden tutkimuksessa raportoidut kuolleisuusluvut sovellettavissa Yhdysvaltojen väestöön, sitä on vaikea määrittää, koska eloonjäämisessä tiedetään olevan eroja CF-potilaiden eloonjäämisessä Kanadassa ja Yhdysvalloissa (6). Itse asiassa äskettäin tehdyssä CFFPR-analyysissä tutkijat raportoivat aikuisdiagnoosin saaneiden potilaiden 10 ja 15 vuoden elossaololuvuista 76 % ja 65 %, kun taas tässä tutkimuksessa raportoidut luvut olivat 88 % ja 86 % (7). CFFPR:n tietojen seuranta-aika oli kuitenkin vuoteen 2003 asti, kun taas tässä tutkimuksessa tehdyssä Kanadan CF-rekisterin analyysissä potilaita seurattiin vuoteen 2014 asti. Muut tutkimukset ovat olleet pääasiassa yhden keskuksen arviointeja (8, 9). Yhdessä näistä tutkimuksista Rodman ja kollegat keskittyivät arvioimaan potilaita, jotka olivat eläneet yli 40 vuotta, ja jakoivat ne potilaat, jotka saivat diagnoosin varhain tai myöhään elämässään (9). Nämä tutkijat havaitsivat myöhään diagnoosin saaneilla potilailla samanlaisia genotyyppisiä ja fenotyyppisiä piirteitä kuin Desai ja kollegat olivat raportoineet: vähemmän maha-suolikanavan ilmentymiä, hyvänlaatuisempi mikrobiologia ja vähemmän CF:hen liittyviä komplikaatioita, kuten diabetesta.

Desain ja kollegoiden tutkimuksessa ei käsitelty eräitä tärkeitä aiheita, kuten sitä, miksi jotkin potilaat saavat diagnoosin myöhään elämässä, ja sitä, miten tästä tiedosta voidaan parhaiten viestiä potilaalle. Suurin osa CF-diagnoosin saaneista potilaista on alle 2-vuotiaita (1). Geneettisen testauksen parantumisen myötä CF diagnosoidaan kuitenkin yhä useammalla iäkkäämmällä potilaalla (2). Suurin osa tämän kohortin potilaista oli syntynyt aikakaudella, joka edelsi vastasyntyneiden seulontaa, joka otettiin käyttöön Kanadassa vuosina 2007-2017. Toisilla potilailla oli epätyypillisiä piirteitä, kuten haiman vajaatoiminnan puuttuminen, minkä vuoksi he ovat saattaneet jäädä vastasyntyneiden seulonnan ulkopuolelle käyttöönottoajankohdasta riippumatta, ja toiset potilaat kulkivat todennäköisesti lääkäriltä toiselle etsien diagnoosia ilman, että CF:n erotusdiagnoosi olisi ollut etusijalla. Herää kysymys, jäikö diagnoosi tekemättä, koska CF:tä pidetään edelleen lastentautina, vai koska oireet ilmenivät vasta myöhemmällä iällä ja olivat niin epätyypillisiä tai ”lieviä”, että CF ei ollut alkuperäisessä erotusdiagnoosissa. Tarvitaanko lisäkoulutusta, jotta lääkärit tiedostaisivat CF:n epätyypilliset oireet, vai ovatko diagnostiset testit, kuten hikoilu- ja geenitestit, mahdottomia toteuttaa yleislääketieteessä? Se, että lähes 5 prosentilla potilaista oli F508del-homotsygoottisia mutaatioita, osoittaa CF:n fenotyyppistä heterogeenisuutta ja tukee käsitystä siitä, että CF:n diagnosoimiseksi näillä potilailla saatetaan tarvita korkeampaa epäilyksen tasoa. Lisätyötä on tehtävä CF-diagnoosia edeltävien tekijöiden arvioimiseksi näillä aikuisdiagnoosin saaneilla potilailla, jotta ymmärrettäisiin paremmin, miten CF voidaan havaita varhaisemmassa vaiheessa, erityisesti henkilöillä, joiden hikikokeet ovat normaalit ja joilla ei ole haiman vajaatoimintaa tai muita piirteitä, joita vastasyntyneiden seulontaohjelmat eivät ehkä havaitse. Lisäksi on tehtävä lisää käyttäytymistieteellisiä tutkimuksia sen selvittämiseksi, miten tämäntyyppisestä diagnoosista voidaan parhaiten tiedottaa aikuispotilaalle, jolla on saattanut olla vuosia oireita, jotka on luokiteltu väärin (10). Vaikka vastasyntyneiden seulonnalla saadaan tulevaisuudessa todennäköisesti kiinni joitakin uusia potilaita, on todennäköistä, että meiltä jää jatkossakin huomaamatta potilaita, joilla ei ole haiman riittävyyttä ja joilla on harvinaisia CFTR-mutaatioita, ja meidän on varmistettava, että aikuisklinikoilla on tarvittavat välineet, jotta tätä ainutlaatuista potilasryhmää voidaan palvella asianmukaisesti.