Vuonna 1938 Douglas Aircraft Co. päätti valmistaa nelimoottorisen kuljetuskoneen, joka oli noin kaksi kertaa DC-3:n kokoinen. Se kehitti yksittäisen DC-4E:n kuljettamaan 42 matkustajaa päivällä tai 30 yöllä. DC-4E:ssä oli täydelliset nukkumismahdollisuudet, mukaan lukien yksityinen morsiushuone.
Kone osoittautui liian kalliiksi ylläpitää, joten lentoyhtiöt sopivat kehityksen keskeyttämisestä vähemmän monimutkaisen DC-4:n hyväksi, joka otettiin kaupalliseen käyttöön vasta vuonna 1946. Sen sotilasjohdannainen oli C-54 ”Skymaster” -kuljetuskone, jonka Yhdysvaltain armeijan ilmavoimat tilasivat vuonna 1942.
Douglas rakensi 1241 DC-4:ää ja sen sotilaallisia vastineita, mukaan lukien R5D laivastolle. Sodan aikana C-54-koneet lensivät miljoona mailia kuukaudessa karun Pohjois-Atlantin yllä – yli 20 edestakaista lentoa päivässä. Erityisestä VC-54C:stä, jota Valkoisen talon lehdistö kutsui lempinimellä ”Sacred Cow”, tuli ensimmäinen presidentin lentokone, joka tilattiin Franklin D. Rooseveltille.
Toisen maailmansodan jälkeen kaupalliset lentoyhtiöt ottivat käyttöön yli 300 siviilikäyttöön tarkoitettua DC-4-kuljetuskonetta, ja nämä DC-4:t sekä siviilikäyttöön muunnetut C-54:t kuljettivat enemmän matkustajia kuin yksikään muu nelimoottorinen kuljetusväline. Osa niistä lensi vielä vuonna 2014.