By Leave a Comment on EGFR-mutaatioita sisältävän keuhkosyövän alkuvaiheen hoitostrategiat

Esittely

Keuhkosyöpä on maailmanlaajuisesti johtava syöpäkuolleisuuden syy sekä miehillä että naisilla.1 Etenevää epidermisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) mutaatiota sairastavilla potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja joita hoidetaan tyrosiinikinaasi-inhibiittoreilla (TKI), kuten gefitinibillä, erlotinibilla ja afatinibilla, paranee taudin etenemisvapaa elossaoloaika (progression-free survival, PFS) tavanomaiseen solunsalpaajahoitoon verrattuna ensilinjan hoitona.2-5 Valitettavasti potilaat kehittävät resistenssiä useiden eri reittien kautta, mukaan lukien hankitut EGFR-mutaatiot, kuten T790M.6 Resistenssin torjumiseksi on kehitetty toisen ja kolmannen sukupolven EGFR TKI-valmisteita. Resistenssin kehittymisen estämiseksi tai viivästyttämiseksi on tutkittu useita strategioita, kuten korkea-annoksisten pulssihoitojen yhdistämistä matala-annoksiseen jatkuvaan EGFR-TKI-hoitoon tai rinnakkaiskohteena olevien signaalireittien ohittamista, kuten EGFR:n ja MET:n yhdistettyä estoa.7 Kolmannen sukupolven TKI:iden kehittäminen on parantanut potilaiden hoitotuloksia, mutta hoitoresistenssiä esiintyy edelleen. Hoitovaihtoehtojen lisääntyessä käytettävissä olevat tiedot on otettava huomioon etulinjan hoitoa valittaessa.

Nykyvaihtoehdot ensilinjan hoidoksi

EGFR-TKI:t on vakiinnutettu etulinjan hoidoksi potilaille, joilla on metastaattinen EGFR-mutaatioinen keuhko. Näiden hoitovaihtoehtojen erottaminen toisistaan edellyttää tehtyjen tutkimusten arviointia.
Kenttää johti IPASS-tutkimus, joka oli satunnaistettu, vaiheen 3 tutkimus, jossa verrattiin gefitinibiä karboplatiiniin ja paklitakseliin 1217:llä aiemmin hoitamattomalla, ei koskaan hoitoa saaneella tai kevyesti entisellä tupakoitsijalla, joilla oli
pitkälle edennyt ei-syövän selkärankasoluanemia (NSCLC) ja joiden hoidossa ei tarvinnut esiintyä EGFR-mutaatiota. Ensisijainen päätetapahtuma oli PFS, ja 12 kuukauden kohdalla PFS oli 24,9 % gefitinibillä ja 6,7 % karboplatiinilla/paklitakselilla. Potilaiden alaryhmässä, joilla oli EGFR-mutaatio, PFS oli merkittävästi pidempi niillä, jotka saivat gefitinibiä.2 Tärkeää on, että potilailla, joilla ei ollut EGFR-mutaatiota, PFS parani solunsalpaajahoidolla, mikä korostaa aktivoivien EGFR-mutaatioiden molekulaarisen testauksen tärkeyttä.
Satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa verrattiin gefitinibiä ja karboplatiinia/paklitakselia aiemmin hoitamattomissa potilailla, joilla oli EGFR-mutaatioita sisältävä metastasoitunut ei-sydänpesäkkeinen syöpä (NSCLC).8 Ensimmäisten 200 potilaan analyysi osoitti, että PFS oli merkittävästi pidempi gefitinibiryhmään kuuluvilla potilailla, mikä johti ennenaikaiseen lopettamiseen. Gefitinibiryhmän PFS:n mediaani oli 10,8 kuukautta verrattuna 5,4 kuukauteen kemoterapiaryhmässä ja vastausprosentti oli korkeampi (73,7 % verrattuna 30,7 %:iin).
Kolmannessa tutkimuksessa, jossa verrattiin gefitinibiä ja sisplatiinia plus doketakselia, saatiin samankaltaisia tuloksia.9 Tähän satunnaistettuun vaiheen 3 tutkimukseen osallistui 177 aiemmin hoitamatonta potilasta, joilla oli diagnosoitu vaiheen IIIB/IV NSCLC tai leikkauksen jälkeinen uusiutuma ja joilla oli EGFR-mutaatioita, ja siinä arvioitiin primaarisena päätetapahtumapisteinä PFS. Gefitinibiryhmän PFS:n mediaani oli merkittävästi pidempi verrattuna sisplatiini plus dosetakseli -ryhmään (9,2 vs. 6,3 kuukautta).
Satunnaistetussa, vaiheen 3 tutkimuksessa verrattiin erlotinibia ja karboplatiinia/gemsitabiinia 165 potilaalla, joilla oli vaiheen IIIB/IV NSCLC ja EGFR-mutaatioita.5 PFS:n analyysiin osallistui 82 potilasta erlotinibiryhmässä ja 72 potilasta solunsalpaajahoitoa saaneessa ryhmässä. PFS:n mediaani oli merkittävästi pidempi erlotinibilla hoidetuilla potilailla kuin kemoterapialla hoidetuilla potilailla (13,1 vs. 4,6 kuukautta).

EURTAC-tutkimuksessa verrattiin erlotinibia ja platinapohjaista solunsalpaajahoitoa pitkälle edennyttä NSCLC:tä sairastavien potilaiden, joilla on EGFR-mutaatioita, ensilinjan hoidossa satunnaistetussa vaiheen 3 tutkimuksessa.10 Siinä 86 potilasta sai erlotinibia ja 87 potilasta sai tavanomaista kemoterapiaa. Ennalta suunniteltu välianalyysi osoitti, että tutkimus saavutti ensisijaisen päätetapahtuman, ja ilmoittautuminen lopetettiin. PFS:n mediaani erlotinibiryhmässä oli 9,7 kuukautta verrattuna 5,2 kuukauteen solunsalpaajahoitoryhmässä.
LUX-Lung 3 -tutkimus oli satunnaistettu vaiheen 3 tutkimus, jossa afatinibia verrattiin pemetreksediin/sisplatiiniiniin aiemmin
hoitamattomissa EGFR-positiivisissa vaiheen IIIB/IV NSCLC-potilailla.3 Tutkimukseen osallistui 345 potilasta, jotka satunnaistettiin suhteessa 2:1 ja stratifioitiin EGFR-mutaation (eksoni 19:n deleetio, L858R tai muu) mukaan. PFS:n mediaani oli 11,1 kuukautta afatinibiryhmässä ja 6,9 kuukautta solunsalpaajahoitoryhmässä. Potilaiden, joilla oli exon 19 -deleetio ja L858R-deleetio, PFS:n mediaani oli afatinibilla 13,6 kuukautta ja kemoterapialla 6,9 kuukautta. LUX-Lung 6 -tutkimuksessa satunnaistettiin 364 potilasta, joilla oli aiemmin hoitamaton EGFR-mutaatiopositiivinen vaiheen IIIB/IV NSCLC, saamaan joko afatinibia (242 potilasta) tai gemsitabiini-sisplatiinia (122 potilasta) suhteessa 2:1. Potilaat stratifioitiin EGFR-mutaation (eksoni 19 -deleetio, L858R tai muu) mukaan.4 Afatinibiryhmän mediaanipysäkkiaika (PFS-ajanjakso, PFS-ajanjakso, PFS-ajanjakso, PFS-ajanjakso, PFS-ajanjakso, PFS-ajanjakso, PFS-ajanjakso, PFS-ajanjakso, PFS-ajanjakso jne.6 kuukautta gemsitabiini-sisplatiiniryhmässä.
LUX-Lung 33:n ja LUX-Lung 64:n yhdistettyyn analyysiin sisältyi 631 potilasta 709:stä satunnaistetusta potilaasta, ja siinä arvioitiin kokonaiselossaoloaikaa (OS) potilailla, joilla oli eksoni 19 -mutaatioita (n = 355) ja eksoni 21 -mutaatioita (n = 276).11 Elinossaoloaika (OS) oli huomattavasti pidempi del19-positiivisissa kasvaimissa afatinibi-ryhmässä kuin kemoterapia- ryhmässä (31,7 vs. 20,7 kuukautta). EGFR L858R-positiivisia kasvaimia sairastavilla potilailla ei ollut merkittäviä eroja hoitoryhmittäin. Tämä tutkimus osoitti, että afatinibiryhmän potilaiden, joilla oli del19 EGFR-mutaatioita, käyttöikä parani.11
LUX-Lung 7 -tutkimus oli satunnaistettu vaiheen 2B tutkimus, jossa verrattiin ensilinjan hoitoa joko afatinibilla tai gefitinibillä potilailla, joilla oli EGFR-mutaatioita sisältävä vaiheen IIIB/IV NSCLC.12 Tutkimuksessa 160 potilasta sai afatinibia ja 159 potilasta gefitinibiä taudin etenemiseen asti. PFS oli afatinibilla 11,0 kuukautta ja gefitinibillä 10,9 kuukautta ja mediaaniaika

hoidon epäonnistumiseen oli afatinibilla 13,7 kuukautta ja gefitinibillä 11,5 kuukautta, ja tulokset olivat tilastollisesti merkitseviä. Lisäksi afatinibilla elossaoloaika piteni 27,9 kuukauteen verrattuna 24,5 kuukauteen, mutta tulos ei ollut merkitsevä.13

Tämänhetkiset etulinjan vaihtoehdot afatinibilla, erlotinibilla ja gefitinibillä tarjoavat paremmat hoitotulokset kuin vakiosytostaattihoito EGFR-mutaatioita omaavilla NSCLC-potilailla. Toksisuudet ovat hallittavissa, ja yleisimmin niihin kuuluvat ihottuma ja ihotoksisuus sekä ripuli.2-5 Potilaiden saamasta hyödystä huolimatta taudin eteneminen jatkuu poikkeuksetta, joten meidän on harkittava uusia strategioita, jotka voivat lisätä eloonjäämisaikaa.=

Tulevaisuuden eturivin vaihtoehdot

Potilaiden hoitotulosten parantamiseksi saatetaan tarvita yhdistelmähoitoa tai uuden sukupolven estäjiä, jotka voivat ehkäistä resistenssimekanismeja tai voittaa ne. Strategioihin, joista on saatu varhaisia tuloksia, kuuluvat erlotinibin ja bevasitsumabin, afatinibin ja setuksimabin sekä osimertinibin yhdistelmä EGFR-mutaatioita sisältävän NSCLC:n ensilinjan hoitona, ja muita aineita ja yhdistelmiä tutkitaan.
Satunnaistetussa vaiheen 2 tutkimuksessa, johon osallistui 154 potilasta, joilla oli vaiheen IIIB/ IV tai uusiutunutta, ei-levyepiteelipohjaista NSCLC:tä, joilla oli EGFR-mutaatioita ja joilla ei ollut aiempaa pitkälle edennyttä tautia varten tarkoitettua terapiaa, verrattiin pelkkää erlotinibia pelkkään ja ergotiniibia lisättynä bevasitsumabilla olevaan lääkitykseen.14 PFS:n mediaani oli 16,0 kuukautta erlotinibia ja bevasitsumabia sisältävässä ryhmässä ja 9,7 kuukautta pelkkää erlotinibia sisältävässä ryhmässä. Lisätutkimukset ovat käynnissä näiden tulosten vahvistamiseksi ja toksisuuksien arvioimiseksi.
Osimertinibi, kolmannen sukupolven EGFR TKI, on hyväksytty hoidoksi potilaille, joilla on T790M-mutaation ilmaantumisesta johtuva EGFR TKI -resistenssi, ja se osoitti yli
50 %:n objektiivista vasteosuutta (ORR).15 Hypoteesina oli, että varhaisessa vaiheessa aloitettu osimertinibihoito voi ehkäistä resistenssimekanismina toimivan T790M-mutaation ilmaantumisen ja parantaa PFS:ää, minkä vuoksi kohortteja, joissa käytettiin osimartiinibin käyttöä ensilinjan hoitona, tutkittiin. Kuusikymmentä potilasta alkuperäisen AURA-tutkimuksen kahdesta vaiheen 1 laajennuskohortista sai joko 80 mg päivässä (n = 30) tai 160 mg päivässä (30 potilasta) osimertinibia ensilinjan hoitona. ORR oli 77 %. PFS:n mediaani oli 160 mg:n annoksella 19,3 kuukautta, eikä sitä ole vielä saavutettu 80 mg:n annoksella.16 Nämä varhaiset tiedot ovat lupaavia, ja vaiheen 3 tutkimuksessa (FLAURA) arvioidaan parhaillaan osimertinibin tehoa hoitoa saaneilla EGFR-mutaatiopositiivisilla NSCLC-potilailla (NCT02296125).

Afatinibi plus setuksimabi osoitti kliinistä tehoa EGFR-mutaatioilla varustetuissa, hankittua resistenssiä sairastavissa keuhkosyövissä verrattuna gefitinibiin tai erlotinibiin sekä T790M-mutaatioiden kanssa että ilman niitä vaiheen 1b tutkimuksessa.17 Tätä yhdistelmää tutkitaan nyt EGFR-mutaatioita sisältävän NSCLC:n etulinjan hoitona (NCT02438722).
Keskushermoston (CNS) etäpesäkkeet, mukaan lukien leptome- ningealinen karsinomatoosi, ovat haaste EGFR-mutaatiopositiivista keuhkosyöpää sairastaville potilaille. Eteneminen aivoissa tapahtuu usein ilman systeemistä kasvaimen kasvua, mikä johtuu riittämättömästä lääkeainepitoisuudesta keskushermostossa. Pulssiannoksella annostellun erlotinibin on osoitettu olevan siedettävä ja lisäävän samalla tunkeutumista aivoihin.18,19 Vaiheen 1 tutkimuksessa arvioitiin kahdesti viikossa annosteltua pulssiannoksella annosteltua erlotinibia, jonka annos oli 1200 mg päivinä 1 ja 2, minkä jälkeen annosteltiin 50 mg päivinä 3-7 hoitoa saaneilla EGFR-mutaatioita omaavilla, hoitoa saavilla potilailla, joilla oli EGFR:n mutaatioita omaava NSCLC-potilailla.20 Tutkimus osoitti samankaltaista eloonjäämisaikaa kuin vaiheen 3 tutkimuksissa havaitut hoitotulokset ja vasteet. Lisätutkimuksia, joissa arvioidaan seuraavan sukupolven EGFR:n estäjien aktiivisuutta potilailla, joilla on CNS-metastaaseja, on suunnitteilla.

Tulevaisuuden suuntaviivat

EgFR TKI:iden käyttö on tehokasta, mutta potilaille kehittyy resistenssiä, joka johtuu useimmiten T790M:stä. Kiertävien kasvainsolujen tai soluvapaan DNA:n molekyylianalyysi voi tarjota strategian, jolla voidaan seurata kasvaimen genotyypin muutoksia ja lääkeresistenttien mutaatioiden kehittymistä hoidon aikana. Eräässä tutkimuksessa todettiin, että T790M oli havaittavissa hoitoa edeltävissä kasvainbiopsioissa ja kiertävissä kasvainsoluissa hoidon aikana ja että T790M-mutaatiot liittyivät heikentyneeseen PFS:ään (7,7 vs. 16,5 kk), ja T790M-mutaatioita sisältävien solujen lukumäärän lisääntyminen korreloi taudin etenemisen kanssa.21
Monissa tutkimuksissa tutkitaan EGFR-TKI:itä eturivin tutkimuksissa, ja niiden tulokset ovat tulossa. Nämä tutkimukset auttavat selventämään TKI-lääkkeiden optimaalista käyttöä EGFR-mutaatiopositiivisessa NSCLC:ssä, ja tulevissa tutkimuksissa käsitellään kysymystä hoidon oikeasta jaksottamisesta potilaiden parhaiden hoitotulosten saavuttamiseksi. Kolmannen sukupolven EGFR:n estäjien ajoitus, kuten osimertinibin aikaisempi käyttö, johtaa todennäköisesti uusiin resistenssimekanismeihin, joista C797S EGFR-mutaation ilmaantuminen on yksi esimerkki.22 Lisätutkimuksia tarvitaan näiden mekanismien ja resistenssin voittamiseen tähtäävien hoitomuotojen ymmärtämiseksi.
Tekijän sidonnaisuudet: Emily A. Barber työskentelee Kalifornian yliopistossa Irvinessä ja Karen L. Reckamp City of Hope Comprehensive Cancer Centerissä.
Tekijöiden ilmoitukset: Karen Reckamp ilmoittaa, että hän on tarjonnut konsulttipalveluita Amgenille, Ariadille, Astellasille, Nektarille ja saanut tutkimustukea (laitokselle) Ariadilta, Bris- tol Myers Squibbiltä, Boehringer Ingelheimiltä, Clovisilta, Eisailta, Novartikselta, Pfizerilta, Xcoveryltä, Adaptimmunelta, Medimmunelta, Stemcentrxiltä.
Adress address correspondence to: Karen L. Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010. phone: (626) 256-4673,
fax: (626) 301-8233; sähköposti: [email protected].

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016.
  2. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21332.Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carbo- platin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699.
  3. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastat- ic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. doi: 10.1200/JCO.2012.44.2806.
  4. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX- Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.
  5. Zhou C, Wu YL, Chen G, ym. ym. Erlotinib versus kemoterapia ensilinjan hoitona potilailla, joilla on pitkälle edennyt EGFR-mutaatioita sisältävä ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (OPTIMAL, CTONG-0802): monikeskuksinen, avoin, satunnaistettu, satunnaistettu, vaiheen 3 tutkimus. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. doi: 10.1016/S1470- 2045(11)70184-X.
  6. Yu HA, Riely GJ, Lovly CM. Terapeuttiset strategiat, joita hyödynnetään hankitun resistenssin yhteydessä EGFR-tyrosiini-ki-naasi-inhibiittoreille. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5898-5907. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2437.
  7. Lovly CM, Shaw AT. Molekyylireitit: resistenssi kinaasi-inhibiittoreille ja vaikutukset terapeuttisiin strategioihin. Clin Cancer Res. 2014;20(9):2249-2256. doi: 10.1158/1078-0432. CCR-13-1610.
  8. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib tai kemoterapia ei-pienisoluiseen keuhkosyöpään, jossa on mutatoitunut EGFR. N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. doi: 10.1056/ NEJMoa0909530.
  9. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, ym. Gefitinib versus sisplatiini plus doketakseli potilailla, joilla on epidermaalisen kasvutekijäreseptorin mutaatioita sisältävä ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (WJTOG3405): avoimen merkinnän omaava, satunnaistettu 3. vaiheen tutkimus. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. doi: 10.1016/S1470- 2045(09)70364-X.
  10. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. Erlotinib versus standard-sytostaattihoito ensilinjan hoitona eurooppalaisille potilaille, joilla on pitkälle edennyt EGFR-mutaatiopositiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (EURTAC): monikeskuksinen, avoin, satunnaistettu 3. vaiheen tutkimus. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-246. doi: 10.1016/ S1470-2045(11)70393-X.
  11. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. Afatinib versus cispla- tin-pohjainen solunsalpaajahoito EGFR-mutaatiopositiivisen keuhko- ade- nokarsinooman hoidossa (”LUX-Lung 3” ja ”LUX-Lung 6”): analyysi kokonaiseloonjäämiskykyyn vaikuttavista tiedoista, jotka saatiin kahdesta satunnaistetusta vaiheen 3 tutkimuksesta. Lancet Oncol. 2015;16(2):141-151. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.
  12. Park K, Tan EH, O’Byrne K, ym. Afatinib versus gefitinib ensimmäisen linjan hoitona potilaille, joilla on EGFR-mutaatiopositiivinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (LUX-Lung 7): faasin 2B, avoin, satunnaistettu, kontrolloitu tutkimus. Lancet Oncol. 2016;17(5):577- 589. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X.
  13. Paz-Ares L, Tan EH, Zhang L, et al. Afatinib (A) vs. gefitinib (G) potilailla (pts), joilla on EGFR-mutaatiopositiivinen (EGFRm+) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC): kokonaiseloonjäämisluvun (overall survival, OS) tiedot vaiheen IIb-tutkimuksesta LUX-Lung 7 (LL7). ESMO 2016 abstract LBA43.
  14. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Erlotinib yksinään tai yhdessä bevaci- zumabin kanssa ensilinjan hoitona potilailla, joilla on pitkälle edennyt ei-levymäinen ei-pienisoluinen EGFR-mutaatioita sisältävä keuhkosyöpä (JO25567): avoin, satunnaistettu, monikeskustutkimus, vaihe 2. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-1244. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70381-X.
  15. Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al. AZD9291 EGFR-estäjälle resistentissä ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä. N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.
  16. Ramalingam S, Yang JC, Lee C, ym. Osimertinibin käyttö EGFR-mutaatiopositiivisen pitkälle edenneen NSCLC:n ensilinjan hoitona: ajantasaistetut teho- ja turvallisuustulokset kahdesta vaiheen I laajennuskohortista. ELCC 2016; Abstract LBA1_PR 2016.
  17. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ, et al. Dual inhibition of EGFR with afatinib and cetuximab in kinase inhibitor-resistant EGFR-mu- tant lung cancer with and without T790M mutations. Cancer Discov. 2014;4(9):1036-1045. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326.
  18. Clarke JL, Pao W, Wu N, Miller VA, Lassman AB. Suurella viikoittaisella erlotinibi-annoksella saavutetaan terapeuttiset pitoisuudet CSF:ssä ja se on tehokas epidermisen kasvutekijäreseptorireseptorimutaation omaavan keuhkosyövän leptomeningeaalisissa etäpesäkkeissä. J Neurooncol. 2010;99(2):283-286. doi: 10.1007/s11060-010-0128-6.
  19. Grommes C, Oxnard GR, Kris MG, et al. ”Pulsatile” high-dose weekly erlotinib for CNS metastases from EGFR mutant non-small cell lung cancer. Neuro Oncol. 2011;13(12):1364-1369. doi: 10.1093/ neuonc/nor121.
  20. Yu HA, Sima C, Feldman D, Liu LL, Vaitheesvaran B, Cross J, Rudin CM, Kris MG, Pao W, Michor F, Riely GJ. Vaiheen 1 tutkimus kahdesti viikossa annettavasta pulssiannoksesta ja päivittäin annettavasta pienestä annoksesta erlotinibia EGFR-mutaattista keuhkosyöpää sairastavien potilaiden alkuhoitona. Ann Oncol 2016; epub Ocober 25, 2016.
  21. Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, et al. Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells. N Engl J Med. 2008;359(4):366-377. doi: 10.1056/NEJMoa0800668.
  22. Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistenssiresistenssi AZD9291:lle ei-pienisoluisessa keuhkosyövässä, jossa on EGFR T790M. Nat Med. 2015;21(6):560-562. doi: 10.1038/nm.3854.

.

Vastaa

Sähköpostiosoitettasi ei julkaista.