はじめに

肺がんは、男女ともにがん関連死亡率の世界第1位の原因となっています1。 ゲフィチニブ、エルロチニブ、アファチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)による治療を受けた進行性上皮成長因子受容体(EGFR)変異非小細胞肺がん(NSCLC)患者は、初回治療として標準化学療法と比較して無増悪生存期間(PFS)の改善が認められます2-5。 残念ながら、患者はT790Mなどの後天性EGFR変異を含む複数のルートで耐性を獲得します6。この耐性に対抗するために、第2世代および第3世代のEGFR TKIが開発されてきました。 この耐性に対抗するために、第2世代、第3世代のEGFR TKIが開発されました。耐性の発現を予防または遅延させるために、高用量パルス療法と低用量持続EGFR TKI療法の併用や、EGFRとMET両方の複合阻害のようにバイパスシグナル伝達経路を標的とするなど、複数の戦略が検討されてきました7 。

第一選択療法の現状

EGFR TKIは、転移性EGFR変異肺の患者に対する第一選択療法として確立されている。 IPASS試験はこの分野をリードし、無作為化第3相試験で、EGFR変異を必要としない
進行性NSCLCの未治療または軽度元喫煙者1217人を対象に、ゲフィチニブとカルボプラチンおよびパクリタキセルを比較したものだった。 主要評価項目はPFSで、12カ月時点のPFSはゲフィチニブで24.9%、カルボプラチン/パクリタキセルで6.7%であった。 EGFR変異を有するサブグループでは、ゲフィチニブ投与群でPFSが有意に長かった2。重要なことは、EGFR変異のない患者でも化学療法によりPFSが改善したことで、活性化EGFR変異を分子レベルで検査する重要性が強調された。
EGFR変異を有する未治療転移性NSCLCにおいてゲフィチニブとカルボプラチン/パクリタキセルを比較した第3相の無作為試験8がある。 最初の200例の解析で、PFSはゲフィチニブ群で有意に長く、早期終了に至った。 ゲフィチニブ群とシスプラチン+ドセタキセルを比較した第3の試験でも同様の結果が得られた9。この無作為化第3相試験は、EGFR変異を有するIIIB/IV期のNSCLCまたは術後再発と診断された前治療のない患者177人を対象に、PFSを主要エンドポイントとして評価したものであった。 ゲフィチニブ群は、シスプラチン+ドセタキセル群と比較して、PFS中央値が有意に長かった(9.2カ月 vs 6.3カ月)。
ステージIIIB/IV NSCLCでEGFR変異を有する患者165人を対象に、エルロチニブとカーボプラチン/ゲムシタビンを比較した第3相ランダム化試験5では、PFSについてエルロチニブ群の82人と化学療法群の72人を解析している。 EURTAC試験では、EGFR遺伝子変異を有する進行性NSCLC患者の初回治療として、エルロチニブと白金製剤ベースの化学療法を無作為化第3相試験で比較しました10。この試験では、86人の患者がエルロチニブを投与され、87人が標準化学療法を受けましたが、PFS中央値は化学療法を受けた患者より有意に長くなりました。 事前に計画された中間解析の結果、本試験は主要評価項目を達成し、登録は中止されました。 LUX-Lung 3試験は、前治療歴のあるEGFR陽性IIIB/IV期NSCLC患者を対象に、アファチニブとpemetrexed/cisplatinを比較する無作為化第3相試験である3。 本試験では、EGFR変異(エクソン19欠失、L858R、その他)により層別化され、2:1の割合でランダムに割り付けられた345名の患者さんが登録されました。 PFS中央値は、アファチニブ群11.1ヶ月、化学療法群6.9ヶ月でした。 エクソン19欠失とL858R欠失を有する患者のPFS中央値は、アファチニブ群で13.6カ月、化学療法群で6.9カ月であった。 LUX-Lung 6試験では、未治療のEGFR変異陽性IIIB/IV期NSCLC患者364人を、アファチニブ(242人)とゲムシタビン-シスプラチン(122人)に2対1の割合でランダムに割り付け、EGFR変異(exon 19 deletion, L858R, その他)により患者を層別化した4 。LUX-Lung 33とLUX-Lung 64のプール解析では、無作為化された709人の患者のうち631人が含まれ、エクソン19変異(n=355)およびエクソン21変異(n=276)患者の全生存期間(OS)を評価した11。アファチニブ群では、化学療法群に比べdel19陽性腫瘍のOSが大幅に延長(31.7ヶ月 対 20.7ヶ月)していた。 EGFR L858R陽性腫瘍の患者さんでは、治療群による有意差は認められませんでした。 11
LUX-Lung7試験は、EGFR変異ステージIIIB/IV NSCLC患者を対象に、アファチニブまたはゲフィチニブによる初回治療を比較した無作為化第2B相試験12で、160人の患者が病勢進行までアファチニブを、159人がゲフィチニブを投与されました。 PFSはアファチニブで11.0カ月、ゲフィチニブで10.9カ月、治療失敗までの期間
中央値はアファチニブで13.7カ月、ゲフィチニブで11.5カ月であり、統計的に有意な結果であった。 さらに、生存期間はアファチニブで27.9カ月、ゲフィチニブで24.5カ月と延長したが、結果は有意ではなかった13

EGFR変異型NSCLC患者において、現在のフロントラインの選択肢は標準化学療法よりも転帰を改善するものである。 2-5 患者にとって有益であるにもかかわらず、進行は常に起こるため、生存期間を延ばす可能性のある新しい戦略を検討しなければなりません。 EGFR変異のあるNSCLCの一次治療として、エルロチニブとベバシズマブの併用、アファチニブとセツキシマブの併用、オシメルチニブの併用などがあり、他の薬剤や併用も検討されている。
ステージIIIB/ IVまたは再発非扁平上皮NSCLCで、進行病に対する治療歴がないEGFR変異患者154人を対象に、無作為第2相試験としてエルロチニブ単独とエルロチニブとベバシズマブの併用が比較検討された14。 PFS中央値は、エルロチニブ+ベバシズマブ併用群で16.0カ月、エルロチニブ単独群で9.7カ月であった。 第3世代のEGFR TKIであるオシメルチニブは、T790M変異の出現によりEGFR TKI抵抗性を示す患者に対する治療薬として承認されており、
50%以上の客観的奏効率(ORR)を示した15。オシメルチニブの早期投与により、耐性メカニズムであるT790Mの出現を防ぎ、PFSを改善できるという仮説の下、第一次治療としてオシメルチニブを用いたコホート研究が実施された。 オリジナルの AURA 試験の 2 つの第 1 相拡張コホートから 60 名の患者が、オシメルチニブ 1 日 80 mg(n = 30 名)または 1 日 160 mg(30 名)を第一選択薬として投与されました。 ORRは77%でした。 PFSの中央値は160mg投与群で19.3カ月、80mg投与群ではまだ到達していない16。 この初期データは有望であり、第3相試験(FLAURA)では、未治療のEGFR変異陽性NSCLC患者におけるオシメルチニブの有効性を評価している(NCT02296125)。
アファチニブ+セツキシマブは、第1b相試験において、T790M変異のあるなしにかかわらず、ゲフィチニブまたはエルロチニブと比較して獲得抵抗性のEGFR変異肺がんにおいて臨床活性を示した17。 この併用療法は現在、EGFR変異型NSCLCのフロントライン治療として検討されている(NCT02438722)。
レプトーム・ニンゲル癌腫症を含む中枢神経系(CNS)転移は、EGFR変異陽性肺癌患者の課題である。 CNSでの薬物濃度が不十分なため、全身的な腫瘍の成長がなくても脳内での進行が起こることが多い。 18,19 EGFR遺伝子変異を有する未治療のNSCLC患者を対象に、1日目と2日目に1200mg、3〜7日目に50mgの週2回のエルロチニブパルス投与が第1相試験で評価されました。20 この試験では、第3相試験で見られた生存率と反応性が同様に示されましたが、登録した34人の患者のうち、未治療転移での進行や試験中に新たにCNS転移を起こした人はいませんでした。 今後、中枢神経系転移を有する患者を対象に、次世代EGFR阻害剤の活性を評価する追加試験が予定されています。 腫瘍細胞や無細胞DNAの分子解析は、治療中の腫瘍遺伝子型の変化や薬剤耐性変異の発生をモニタリングするための戦略として有効である。 ある研究では、T790Mは治療前の腫瘍生検と治療中の循環腫瘍細胞で検出可能であり、T790M変異はPFSの減少(7.7カ月対16.5カ月)と関連し、T790M変異を有する細胞数の増加は疾患の進行と相関していた21
フロントライン環境でのEGFR TKIについて調査する多くの試験が進行中で結果は近日中に発表される予定。 これらの試験は、EGFR変異陽性NSCLCにおけるTKIの最適な使用法を明らかにするのに役立ち、今後の研究では、患者に最良の結果をもたらすための適切な治療順序の問題に取り組むことになるであろう。 オシメルチニブの早期使用など、第3世代EGFR阻害剤の使用時期は、新たな耐性メカニズムを引き起こす可能性が高く、C797S EGFR変異の出現はその一例である22。これらのメカニズムおよび耐性克服のための治療法を理解するための追加研究が必要となるであろう<1130>。 Emily A. Barberはカリフォルニア大学アーバイン校、Karen L. Reckampはシティ・オブ・ホープ総合がんセンター所属。 Karen Reckampは、Amgen、Ariad、Astellas、Nektarにコンサルタントサービスを提供し、Ariad、Bris- to Myers Squibb、Boehringer Ingelheim、Clovis、Eisai、Novartis、Pfizer、Xcovery、Adaptimmune、Medimmune、Stemcentrxから研究支援(施設に対して)を受けていると開示しています。 Karen L. Reckamp, MD, City of Hope City of Hope Comprehensive Cancer Center, 1500 E. Du- arte Road, Bldg 51, Duarte, CA 91010.電話番号: (626) 256-4673,
FAX: (626) 301-8233; e-mail: [email protected].

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A.Cancer statistics, 2016.
  2. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30. doi: 10.3322/caac.21332.Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carbo-platin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma.肺腺癌におけるゲフィチニブまたはカルボプラチンパクリタキセルの使用。 N Engl J Med。 2009;361(10):947-957. doi: 10.1056/NEJMoa0810699.
  3. Sequist LV, Yang JC, Yamamoto N, et al. EGFR 変異のある転移性肺腺癌患者に対するアファチニブまたはシスプラチン+ペメトレキセドの第 III 相試験(SEE.jp)。 J Clin Oncol. 2013;31(27):3327-3334. doi: 10.1200/JCO.2012.44.2806.
  4. Wu YL, Zhou C, Hu CP, et al. Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (LUX- Lung 6): an open label, randomised phase three trial. Lancet Oncol. 2014;15(2):213-222. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70604-1.
  5. Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemother- apy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase three study. Lancet Oncol. 2011;12(8):735-742. doi: 10.1016/S1470- 2045(11)70184-X.
  6. Yu HA, Riely GJ, Lovly CM.(邦訳は『Lancet Oncol. EGFRチロシンキナーゼ阻害剤に対する後天性耐性の設定で利用される治療戦略。 Clin Cancer Res. 2014;20(23):5898-5907. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-2437.
  7. Lovly CM, Shaw AT.を参照のこと。 分子経路:キナーゼ阻害剤に対する耐性と治療戦略への示唆。 Clin Cancer Res. 2014;20(9):2249-2256.doi:10.1158/1078-0432.を参照。 CCR-13-1610.
  8. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. 変異型EGFRを有する非小細胞肺癌に対するゲフィチニブまたは化学療法.CCR-13.1610.
  9. . N Engl J Med. 2010;362(25):2380-2388. doi: 10.1056/ NEJMoa0909530.

  10. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring the mutation of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): an open label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2010;11(2):121-128. doi: 10.1016/S1470- 2045(09)70364-X.
  11. Rosell R, Carcereny E, Gervais R, et al. 欧州の進行EGFR変異陽性非小細胞肺癌患者の一次治療としてエルロチニブと標準化学療法比較(EURTAC):多施設、非ラベル、ランダム化フェーズ3試験.Authorized. Lancet Oncol. 2012;13(3):239-246. doi: 10.1016/ S1470-2045(11)70393-X.
  12. Yang JC, Wu YL, Schuler M, et al. EGFR変異陽性肺腺癌に対するアファチニブとシスプラ系化学療法(LUX-肺3およびLUX-肺6):2つのランダム化第3相試験からの全生存データの分析(Ansiverse of overall survival data from two randomised, phase 3 trials)。 Lancet Oncol. 2015;16(2):141-151. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71173-8.
  13. Park K, Tan EH, O’Byrne K, et al. Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open la- bel, randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016;17(5):577- 589. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30033-X.
  14. Paz-Ares L, Tan EH, Zhang L, et al. Afatinib (A) vs gefitinib (G) in patients (pts) with EGFR mutation-positive (EGFRm+) non-small-cell lung cancer (NSCLC): overall survival (OS) data from the phase IIb trial LUX-Lung 7 (LL7). ESMO2016 abstract LBA43.
  15. Seto T, Kato T, Nishio M, et al. EGFR変異を有する進行非扁平上皮非小細胞肺がん患者に対する一次治療としてのエルロチニブ単独またはベバシ-ズマブ併用(JO25567):オープンラベル無作為化多施設第2相試験.Seto T, Kato T, Nishio M, et al. Lancet Oncol. 2014;15(11):1236-1244. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70381-X.
  16. Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al. EGFR阻害剤抵抗性の非小細胞肺癌におけるAZD9291の効果。 N Engl J Med. 2015;372(18):1689-1699. doi: 10.1056/NEJMoa1411817.
  17. Ramalingam S, Yang JC, Lee C, et al. EGFR変異陽性進行NSCLCに対する初回治療としてのオシメルチニブ:二つの第I相拡大コホートからの最新の有効性および安全性結果。 ELCC 2016; Abstract LBA1_PR 2016.
  18. Janjigian YY, Smit EF, Groen HJ, et al. T790M変異のある、またはないキナーゼ阻害剤耐性EGFR-ミュータント肺がんにおけるアファチニブとセツキシマブのEGFR二重阻害療法. Cancer Discov. 2014;4(9):1036-1045. doi: 10.1158/2159-8290.CD-14-0326.
  19. Clarke JL, Pao W, Wu N, Miller VA, Lassman AB.をご参照ください。 上皮成長因子受容体変異型肺癌のレプト髄膜転移に対して、週1回のエルロチニブ高用量投与はCSFで治療濃度を達成し有効であった。 J Neurooncol. 2010;99(2):283-286. doi: 10.1007/s11060-010-0128-6.
  20. Grommes C, Oxnard GR, Kris MG, et al. “Pulsatile” high-dose weekly erlotinib for CNS metastases from EGFR mutant non-small cell lung cancer.(EGFR変異肺癌からの中枢神経移行に対する週1回の大量エルロチニブ投与). Neuro Oncol. 2011;13(12):1364-1369. doi: 10.1093/ neuonc/nor121.
  21. Yu HA, Sima C, Feldman D, Liu LL, Vaitheesvaran B, Cross J, Rudin CM, Kris MG, Pao W, Michor F, Riely GJ.による、EGFR遺伝子変異を有する非小細胞肺癌の中枢神経系転移に対する、週1回のエルロチニブ高用量投与。 EGFR変異型肺がん患者に対する初期治療としての週2回パルス投与および1日1回低用量エルロチニブの第1相試験。 Ann Oncol 2016; epub Ocober 25, 2016.
  22. Maheswaran S, Sequist LV, Nagrath S, et al. Detection of mutations in EGFR in circulating lung-cancer cells.肺がん細胞内におけるEGFRの変異の検出. N Engl J Med. 2008;359(4):366-377. doi: 10.1056/NEJMoa0800668.
  23. Thress KS, Paweletz CP, Felip E, et al. Acquired EGFR C797S mutation mediates resistance to AZD9291 in non-small cell lung cancer havingboring EGFR T790M.D., and et al.後天的に変異するEGFR T790Mを持つ肺がん。 Nat Med. 2015;21(6):560-562. doi: 10.1038/nm.3854.

.

コメントを残す

メールアドレスが公開されることはありません。