Krona, karkotettu Oan, matkustaa läpi Multiversumin ja tuhoaa universumeja etsien totuutta luomisesta. Kun hän saapuu Marvel-universumiin, Suurmestari – joka haluaa pelastaa universuminsa – ehdottaa, että he pelaisivat peliä. Jos Krona voittaa, Suurmestari johdattaa hänet Galactuksen luo, joka on kyseisessä universumissa oleva olento, joka on nähnyt luomisen. Jos hän häviää, Kronan on säästettävä Suurmestarin universumi. Ennen kuin Krona valitsee tähän peliin osallistuvat pelaajat, hän vaatii, että mestarit vaihdetaan, joten Kostajat (Suurmestarin pitkäaikaiset vastustajat) edustavat Kronaa ja Justice League (Kronan kotiuniversumista) taistelee Suurmestarin puolesta. Tämä tarkoittaa, että Kostajien on hävittävä peli pelastaakseen universuminsa.
Suurmestari ilmoittaa Justice Leaguelle, että pelastaakseen heidän universuminsa heidän on kerättävä 12 voimaesinettä – kuusi jokaisesta universumista – kun taas hänen liittolaisensa Metron kertoo Kostajille, että heidän on tehtävä sama estääkseen heidän maailmansa tuhoutumisen. DC-universumin kuusi esinettä ovat Kohtalon keihäs, Ikuisuuden kirja, Ra:n kehä, Medusan naamio, Kolmen demonin kello, purkki ja pyörä sekä Kyle Raynerin Vihreän lyhdyn voimaparisto. Marvel-universumin kuusi esinettä ovat Ultimate Nullifier, Evil Eye of Avalon, Wand of Watoomb, Casket of Ancient Winters, Cosmic Cube ja Infinity Gauntlet.
Justice League matkustaa Marvel-universumiin ja ovat tyrmistyneitä (erityisesti Teräsmies) Kostajien epäonnistumisesta maansa tilan parantamisessa; esimerkiksi Flash (Wally West) kohtaa ei-ihmisen näköisen mutantin, joka pakenee mutanttivastaista väkijoukkoa ja Flash suojelee häntä väkijoukolta. Koska väkijoukko on vakuuttunut siitä, että Flash kuuluu Magneton akolyyteihin, se hyökkää myös hänen kimppuunsa. Flash huomaa myös, että Speed Forcea (hänen voimiensa lähde) ei ole olemassa tässä universumissa. Kun Kostajat vierailevat DC-universumissa, he yllättyvät sen Maan kaupunkien ”futuristisesta” arkkitehtuurista ja kunniamaininnoista, joita Justice League ja muut kotimaiset sankarit saavat teoistaan. Tämän seurauksena he (lähinnä Kapteeni Amerikka) tulevat vakuuttuneiksi siitä, että Justice League on fasisteja, jotka vaativat siviilejä palvomaan heitä sankareina.
Vaihtelevat Justice Leaguen ja Avengersin jäsenet matkustavat eri puolilla kahta universumia ja taistelevat toisiaan vastaan noutaakseen voiman artefaktit. Lopullinen taistelu Kosmisesta kuutiosta käydään Marvel-universumin Savage Landissa. Huipputaistelun jälkeen Quicksilver saa Kosmisen kuution haltuunsa. Sillä hetkellä paikalle saapuvat Krona ja Grandmaster, joista jälkimmäinen huomaa ja kommentoi, että tilanne on tasan 6-6. Paikalle saapuvat kuitenkin Batman ja Kapteeni Amerikka, jotka yhdessä tutkivat kilpailun syytä ja saivat selville sen todellisen luonteen ja panokset. Kapteeni Amerikka heittää tarkoituksella kilpeään ja tyrmää Kuution Quicksilverin käsistä, jolloin Batman saa sen kiinni. Koska Kapteeni Amerikka on menettänyt Kosmisen Kuution, Suurmestari julistaa Oikeudenmukaisuuden Liiton voittajaksi, ja lopputulos on nyt 7-5. Krona ei kuitenkaan halua hyväksyä tappiota, vaan hyökkää Suurmestarin kimppuun ja pakottaa hänet paljastamaan Galactuksen henkilöllisyyden. Sitten hän kutsuu Galactuksen luokseen ja yrittää saada tietoja maailmankaikkeuden alkuperästä. Suurmestari käyttää artefaktien voimaa ja yhdistää molemmat universumit toisiinsa ennen kuin Krona ehtii repiä Galactuksen kappaleiksi.
Todellisuus muuttuu niin, että Justice League ja Avengers ovat nyt pitkäaikaisia liittolaisia, jotka matkustavat säännöllisesti maailmojen välillä taistellakseen erilaisia uhkia vastaan. Lisäksi kauan sitten kuolleet JLA:n jäsenet Flash (Barry Allen) ja Vihreä Lyhty (Hal Jordan) ovat ilmestyneet uudelleen. Universumit ovat kuitenkin yhteensopimattomia keskenään ja alkavat tuhota itseään ja toisiaan, ja ihmiset vaihtavat maailmojen välillä. Yksi sivuvaikutus tästä on se, että Teräsmiehestä ja Kapteeni Amerikasta tulee vainoharhaisia, ärtyneitä ja äkkipikaisia; heidän tunteensa leimahtavat niin, että he syyttävät toisiaan kaikesta tapahtuvasta (tämä selitetään myöhemmin sillä, että molemmat sankarit ovat liian vahvasti synkronoituneet kotiuniversumeihinsa). Kummituksellisen Kronan ilmestyminen auttaa sankareita muistamaan osan kilpailusta, ja he saavat selville, mitä heidän maailmoilleen tapahtuu. Phantom Stranger ilmestyy johdattamaan sankarit Suurmestarin luo.
Kronan hyökkäyksen heikentämänä Suurmestari selittää, kuinka hän yhdisti universumit vangitakseen Kronan 12 esineen avulla, mutta Krona sulauttaa universumeja entisestään tuhotakseen ne, toivoen voivansa luoda uuden alkuräjähdyksen, josta hän voi selvitä hengissä ja oppia vihdoin sen salaisuudet. Ennen kuolemaansa Suurmestari pyytää kokoontuneita sankareita pysäyttämään Kronan ja palauttamaan järjestyksen. Kapteeni Amerikan vaatimuksesta hän paljastaa erilaisia tapahtumia, jotka olivat tapahtuneet erillisissä universumeissa, osoittaakseen sankareille, millaisten maailmojen puolesta he taistelevat. Jokainen joukkueen jäsen joutuu todistamaan tragedioita, jotka olivat kohdanneet heitä omissa erillisissä universumeissaan, kuten Barry Allenin kuolema, Hal Jordanin vajoaminen pahuuteen sekä Visionin ja Scarlet Witchin lasten menetys. Osa sankareista harkitsee universumien jättämistä ennalleen estääkseen tragedioiden tapahtumisen, mutta Hal Jordan innostaa kaikkia työskentelemään maailmojensa parhaaksi.
Krona on vanginnut universaalit avatarit Ikuisuuden ja Kismetin, kun todellisuus jatkaa muuttumistaan. Hän on havainnut, että universumeissa on aistivoima ja aikoo pakottaa heidän henkensä ulos ja antaa hänelle niiden salaisuudet. Molemmat sankariryhmät sovittavat erimielisyytensä keskenään ja tekevät suunnitelmia Kronan pysäyttämiseksi. Kronan ulottuvuuksienväliseen tukikohtaan tunkeutuva Kapteeni Amerikka johtaa kaikkia sankareita, jotka ovat koskaan kuuluneet Justice Leagueen tai Avengersiin. Krooninen kaaos tukikohdassa aiheuttaa sen, että jatkuvasti vaihtuva sankarijoukko joutuu kohtaamaan jokaisen roiston, jota vastaan joukkueet ovat koskaan taistelleet, ja roistot ovat henkisesti Kronan hurmaamia. Vaikka kaaos ja pelkät voimat heitä vastaan (sekä Krona että kutsutut roistot) saavat sankarit kaatumaan yksi kerrallaan, Krona kukistuu lopulta, kun Salama häiritsee häntä tarpeeksi kauan, jotta Haukansilmä voi ampua räjähdysherkän nuolen koneeseen, jota hän käytti pitääkseen molemmat maailmat yhdistettyinä, minkä jälkeen Salama ottaa haltuunsa voimakeinot – molempien sankareiden oletettiin aiemmin kuolleen taistelussa. Krona imeytyy tämän jälkeen muodostuvaan pyörteeseen.
Maailmat erotetaan toisistaan Spectren (joka tällä kertaa on Hal Jordan, joka on nyt palautettu nykyiseen tilaansa) avulla ja universumit palautetaan normaalitilaansa. Kun molempien universumien sankarit palaavat omille paikoilleen, he vakuuttavat, että tekivätpä he sitten liian vähän tai liikaa, he ovat silti sankareita, jotka taistelevat aina hyvän puolesta. Krona on implodoitunut muodostaen kosmisen munan, jota säilytetään JLA:n vartiotornissa; Metron toteaa, että kun muna kuoriutuu, Krona oppii universuminsa luomisen salaisuudet olemalla osa sitä. Metron ja vastikään henkiin herätetty Suurmestari keskustelevat siitä, miten Metron tarkoituksella houkutteli Kronan Marvel-universumiin. Suurmestari sanoo, että tämä on ensimmäinen peli, jota hän on koskaan pelannut ja jossa kaikki osapuolet voittivat (Suurmestari Justice Leaguen ja Kostajien välisen taistelun kautta, sankarit pelastamalla universuminsa ja Krona saamalla lopulta etsimänsä vastaukset).