Krona, ein verbannter Oan, reist durch das Multiversum und zerstört Universen auf der Suche nach der Wahrheit der Schöpfung. Als er im Marvel-Universum ankommt, schlägt der Großmeister, der sein Universum retten will, ein Spiel vor. Wenn Krona gewinnt, wird der Großmeister ihn zu Galactus führen, einem Wesen in diesem Universum, das Zeuge der Schöpfung war. Wenn er verliert, muss Krona das Universum des Großmeisters verschonen. Bevor er die Spieler auswählt, die an diesem Spiel teilnehmen sollen, verlangt Krona, dass die Champions ausgetauscht werden, so dass die Avengers (die langjährigen Gegner des Großmeisters) Krona vertreten und die Gerechtigkeitsliga (aus Kronas Heimatuniversum) für den Großmeister kämpft. Das bedeutet, dass die Avengers das Spiel verlieren müssen, um ihr Universum zu retten.
Der Großmeister teilt der Gerechtigkeitsliga mit, dass sie, um ihr Universum zu retten, 12 Gegenstände der Macht sammeln müssen – sechs aus jedem Universum -, während sein Verbündeter Metron den Avengers sagt, dass sie dasselbe tun müssen, um die Zerstörung ihrer Welt zu verhindern. Die sechs Gegenstände aus dem DC-Universum sind der Speer des Schicksals, das Buch der Ewigkeit, der Reichsapfel von Ra, die Medusa-Maske, die Glocke, der Krug und das Rad der Drei Dämonen und die Green Lantern Power Battery von Kyle Rayner. Die sechs Gegenstände aus dem Marvel-Universum sind der Ultimative Nullifizierer, das Böse Auge von Avalon, der Stab von Watoomb, die Schatulle der Alten Winter, der Kosmische Würfel und der Infinity Gauntlet.
Die Gerechtigkeitsliga reist ins Marvel-Universum und ist bestürzt (vor allem Superman) über das Versäumnis der Avengers, den Zustand ihrer Erde zu verbessern; so trifft der Flash (Wally West) auf einen nicht menschlich aussehenden Mutanten, der vor einem mutantenfeindlichen Mob davonläuft, und der Flash schützt ihn vor dem Mob. In der Überzeugung, dass der Flash ein Mitglied von Magnetos Akolythen ist, greift der Mob auch ihn an. The Flash entdeckt auch, dass die Speed Force (die Quelle seiner Kräfte) in diesem Universum nicht existiert. Als die Avengers das DC-Universum besuchen, sind sie überrascht von der „futuristischen“ Architektur der Städte auf der Erde und den Ehrungen, die die Justice League und andere einheimische Helden für ihre Taten erhalten. Infolgedessen sind sie (vor allem Captain America) davon überzeugt, dass die Gerechtigkeitsliga Faschisten sind, die von der Zivilbevölkerung Heldenverehrung verlangen.
Verschiedene Mitglieder der Gerechtigkeitsliga und der Avengers reisen durch die beiden Universen und kämpfen gegeneinander, um die Artefakte der Macht zurückzuholen. Ein letzter Kampf um den Kosmischen Würfel findet im Wilden Land des Marvel-Universums statt. Nach einem spannenden Hin und Her erhebt Quicksilver Anspruch auf den Kosmoswürfel. In diesem Moment erscheinen Krona und der Großmeister auf der Bildfläche. Letzterer beobachtet den Kampf und stellt fest, dass es 6:6 steht. Doch dann treffen Batman und Captain America ein, die gemeinsam den Grund für den Wettkampf untersucht und dessen wahre Natur und Einsatz entdeckt haben. Captain America wirft absichtlich seinen Schild und reißt Quicksilver den Würfel aus den Händen, so dass Batman ihn fangen kann. Nachdem Captain America den Kosmoswürfel verloren hat, verkündet der Großmeister die Gerechtigkeitsliga als Sieger, so dass der Endstand 7:5 lautet. Krona ist jedoch nicht bereit, die Niederlage zu akzeptieren, und greift den Großmeister an, um ihm die Identität von Galactus zu entlocken. Daraufhin beschwört er Galactus und versucht, Informationen über den Ursprung des Universums zu erhalten. Der Großmeister nutzt die Macht der Artefakte und verschmilzt beide Universen miteinander, bevor Krona Galactus zerreißen kann.
Die Realität wird so verändert, dass die Justice League und die Avengers nun langjährige Verbündete sind und regelmäßig zwischen den Welten reisen, um verschiedene Bedrohungen zu bekämpfen. Außerdem sind die längst verstorbenen JLA-Mitglieder Flash (Barry Allen) und Green Lantern (Hal Jordan) wieder aufgetaucht. Doch die Universen sind miteinander unvereinbar und beginnen, sich selbst und gegenseitig zu zerstören, wobei die Menschen zwischen den Welten wechseln. Ein Nebeneffekt davon ist, dass Superman und Captain America paranoid, reizbar und jähzornig werden; ihre Emotionen kochen so weit hoch, dass sie sich gegenseitig die Schuld an allem geben, was passiert (was später damit erklärt wird, dass beide Helden zu stark mit ihren Heimatuniversen synchronisiert sind). Das Auftauchen eines geisterhaften Krona hilft den Helden, sich an einige der Wettkämpfe zu erinnern, und sie finden heraus, was mit ihren Welten geschieht. Der Phantom-Fremde erscheint, um die Helden zum Großmeister zu führen.
Geschwächt durch Kronas Angriff erklärt der Großmeister, wie er die Universen zusammengebracht hat, um Krona mit Hilfe der 12 Gegenstände gefangen zu halten, aber Krona verschmilzt die Universen weiter, um sie zu zerstören, in der Hoffnung, einen neuen Urknall zu erzeugen, den er überleben und endlich seine Geheimnisse erfahren kann. Bevor er stirbt, bittet der Großmeister die versammelten Helden, Krona aufzuhalten und die Ordnung wiederherzustellen. Auf Captain Americas Drängen hin enthüllt er verschiedene Ereignisse, die in den verschiedenen Universen stattgefunden haben, um den Helden zu zeigen, für welche Art von Welten sie kämpfen. Jedes Teammitglied wird Zeuge der Tragödien, die ihnen in ihren eigenen Universen widerfahren sind, wie der Tod von Barry Allen, Hal Jordans Abstieg ins Böse und der Verlust der Kinder von Vision und Scarlet Witch. Einige der Helden erwägen, die Universen so zu verlassen, wie sie sind, um die Tragödien zu verhindern, aber Hal Jordan inspiriert alle, sich für das Wohl ihrer Welten einzusetzen.
Krona hat die universellen Avatare von Eternity und Kismet gefangen, während sich die Realität weiter verändert. Er hat entdeckt, dass in den Universen eine Empfindungsfähigkeit existiert, und will ihre Geister herauszwingen, damit sie ihm ihre Geheimnisse verraten. Beide Heldenteams versöhnen sich mit ihren Differenzen und schmieden Pläne, um Krona aufzuhalten. Bei der Invasion von Kronas interdimensionaler Basis führt Captain America alle Helden an, die jemals Mitglied der Justice League oder der Avengers waren. Das chronische Chaos in der Basis führt dazu, dass eine ständig wechselnde Gruppe von Helden gegen jeden Schurken antritt, den die Teams jemals bekämpft haben, wobei die Schurken von Krona geistig in ihren Bann gezogen worden sind. Obwohl das Chaos und die schieren Kräfte gegen sie (sowohl von Krona als auch von den herbeigerufenen Schurken) dazu führen, dass die Helden einen nach dem anderen fallen, wird Krona schließlich besiegt, als der Flash ihn lange genug ablenkt, damit Hawkeye einen explosiven Pfeil in die Maschine schießen kann, die er benutzt hat, um beide Welten zu verschmelzen, woraufhin der Flash die Gegenstände der Macht an sich nimmt – beide Helden wurden zuvor im Kampf für tot gehalten. Krona wird daraufhin in den sich bildenden Strudel gesaugt.
Mit Hilfe des Spectre (der zu diesem Zeitpunkt Hal Jordan ist, der nun wieder in seinen jetzigen Zustand zurückversetzt wurde) werden die Erden getrennt und die Universen in ihren normalen Zustand zurückversetzt. Als die Helden aus beiden Universen an ihre Plätze zurückkehren, bekräftigen sie, dass sie, ob sie nun zu wenig oder zu viel tun, immer noch Helden sind, die immer den guten Kampf kämpfen werden. Krona ist implodiert und hat ein kosmisches Ei geformt, das im JLA-Wachturm aufbewahrt wird; Metron erklärt, dass Krona, wenn das Ei schlüpft, die Geheimnisse der Schöpfung seines Universums erfahren wird, indem er ein Teil davon ist. Metron und der wiederauferstandene Großmeister diskutieren darüber, wie Metron Krona absichtlich in das Marvel-Universum gelockt hat. Der Großmeister sagt, dass dies das erste Spiel ist, das er je gespielt hat, bei dem alle Seiten gewonnen haben (der Großmeister durch den Kampf zwischen der Gerechtigkeitsliga und den Avengers, die Helden durch die Rettung ihrer Universen und Krona, indem er schließlich die Antworten erhält, die er gesucht hat).